成功への長い道のり：次世代mRNAワクチンの改良

執筆者:

August 22, 2022

mRNAワクチンの成功事例

メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンは、COVID-19パンデミックの進行を大きく変え、何百万人もの命を救ったことから、多くの人にとって馴染みのあるものとなりました。しかし、このワクチンは新しい発見ではありません。実際、mRNAの治療的可能性は、mRNAを脂肪滴を介して標的に送達することで薬として使用できるのではないかと仮説が立てられた、1980年代にまで遡ります。それ以来、mRNAワクチンは、ジカウイルス、狂犬病、インフルエンザ、サイトメガロウイルスなど、さまざまな病原体を標的として設計されてきました。以下の図1は、細胞性および抗体媒介性免疫を誘導するためのmRNAワクチンの作用機序を示しています。

従来のワクチンが、宿主の免疫反応を刺激する抗原タンパク質を直接導入する方法であるのに対し、mRNAワクチンは疾患特異的抗原をコーディングするmRNAを導入し、宿主細胞のタンパク質合成機構を利用して免疫反応を誘発する抗原を生成します。これらの外来抗原が体内で生成されることで、免疫系はこのウイルス抗原を認識し記憶する準備が整い、同じ抗原を持つウイルスによる将来の感染を撃退することができるようになります。

mRNAワクチンが体内の細胞を用いてCOVID-19への免疫を生じさせる仕組みについては、この動画をご覧ください。

mRNAワクチン - 長く困難な道のり

COVID-19に対抗するためのmRNAワクチン技術の成功は、生化学者、免疫学者、発生生物学者の先駆的な研究なしには不可能だったでしょう。しかし、成功への道のりは長く曲がりくねっており、何十年にもわたる行き詰まりと技術をめぐる論争がありました。研究者は当初、mRNA技術はその不安定さのために扱いにくいと感じていましたが、脂質ナノ粒子（LNP）の開発により、この課題はほぼ克服されました。これらの保護された小さな脂肪の泡の中にmRNAをカプセル化することで、mRNAを分解することなく細胞内の適切な場所に運ぶことができます。

mRNAワクチンは初期の研究では有望視されていました。ところが、ワクチンプラットフォームの最適化と規模拡大のためのコストが、大規模展開の大きな制約要因となっていました。初期のmRNAワクチンの開発・実用化の試みは、鳥インフルエンザワクチンなど、製造上の問題から断念されました。ワクチン候補の多くはヒトを対象とした研究まで至らず、シャイアー社やノバルティス社などの企業は、mRNAワクチンのポートフォリオを売却してしまいました。企業は、この技術に経済的な可能性を見いだせなかったのです。

COVID-19 mRNAワクチンの登場

COVID-19の大流行は、ワクチンの開発に多大な影響を与えました。にわかにmRNAが新型コロナウイルスSARS-CoV-2のワクチンとして迅速に展開され、成功を収めました。組織的な研究の取り組みを通じて、2種類のmRNAワクチン候補がCOVID-19対策として緊急承認されることになりました。これらのワクチンには、従来型ワクチンと比較して以下の長所があります。

B細胞とT細胞両方の免疫反応を誘発させることにより、特異性と有効性が向上した。
細胞のない環境でin vitro転写（IVT）により大量に生産することが容易なため、より速い開発、より簡素化された製造工程、そしてよりコスト効率の高い製造が可能になった。‍
安全上の利点があった。つまり、宿主細胞のゲノムに組み込む必要がなく、DNAとの相互作用もないため（したがって宿主に突然変異のリスクがないため）、ウイルス粒子の形成がなく、抗原の一時的発現もない（体内での持続性が制限される）。

COVID-19のパンデミックに世界中の科学者が一丸となって取り組んだ結果、mRNAワクチンの開発は加速され、初期の研究の妨げとなっていた課題を克服することができたのです。今回のパンデミックから得た知識はワクチン技術の分野と、RNA手法を用いた未来のワクチン設計を生み出す研究において、たいへん価値があります。

mRNAワクチン開発パイプライン

COVID-19 mRNAワクチンの成功により、約90人の主要開発企業が、さまざまな病原体に対するmRNAワクチン候補を開発しています。モデルナ社は単独で、EBウイルス、サイトメガロウイルス、季節性インフルエンザ、RSウイルスに対抗するmRNAワクチンを開発しています。単純ヘルペスウイルス、多発性硬化症、癌、ヒト免疫不全ウイルスのmRNAワクチン開発計画も進行中です。初のmRNAベースのマラリアワクチンの臨床試験は今年開始される予定で、長らく見過ごされてきたこの病気の克服が期待されています。この技術の応用範囲は無限です。

パイプラインを垣間見ると、研究者たちが修飾型、非修飾型、自己増幅型mRNAを含むさまざまなmRNA技術フォーマットを探求していることがわかります。LNP製剤はmRNAをターゲットに送達するための最も一般的なアプローチであることはこれまでと変わりませんが、カチオン性ナノエマルジョンやポリマーなどの代替送達手段も模索されています。開発者たちは、これらの新しい製剤が安定性、効力、免疫原性、価数において利点をもたらす可能性があると考えています。しかし、mRNAワクチン候補の約4分の3が前臨床/探索段階にあるため、これらの新技術が臨床試験でどのように機能するかを確認するまでには数年かかるでしょう。

将来に向けたmRNAワクチンの最適化

ここ数年で、mRNAワクチンの分野は大きく進歩してきたとはいえ、プロセス開発上の課題はいくつか残っています。例えばプラスミドDNAの供給、in vitro転写とカプセル化プロセスの複雑さ、多様なmRNA不純物の特性、超低温保存の必要性、などです。

それに、その継続的なイノベーションの必要性を高めるその他の要因も存在します。例えば、ウイルス変異体の出現リスク（これはCOVID-19で実際に見られました）、SARS-CoV-2ワクチン接種者における高用量投与の必要性、投与後の注射部位反応、といった要因です。

安定性

安定性は重要な特性であるにもかかわらず、LNP-mRNAやタンパク質mRNA複合体など、mRNA製剤の安定性プロファイルを調査する研究はほとんど行われていないのが現状です。その他の手法には、mRNAの噴霧乾燥やlyosphere（溶媒圏、mRNAを凍結乾燥させた液滴）の生成などがあります。この研究分野は、今後のmRNAワクチンの大規模な展開には不可欠となるでしょう。

コスト

前述のように、初期のmRNAワクチンの進展にはコストが大きな制約となっていましたが、これは今後も要検討事項のままとなりそうです。現在、ワクチンの製造には比較的多量のRNAが必要で、時間と費用がかかるだけでなく、副作用の可能性も高まります（これについては後ほど詳しく述べます）。さらに、-70℃の超低温保存はコストがかかります。流通センターや予防接種センターには通常ない特別な冷凍庫が必要なためです。研究者たちは、mRNAワクチンに必要な製造インフラや原材料への投資を行うことで、いずれはこうしたワクチンのコストは下がるだろうと予測しています。

少用量化

RNA投与量を低減するという課題を克服する一つの方法は、自己増幅RNAを使用することです。
構造的にはRNAに似ていますが、はるかに大きく、細胞に送達されると元のRNA鎖を増幅するレプリカーゼをコーディングしています。その結果、最小限のRNA投与量でタンパク質の収量が大幅に増加し、コストと効率の面でさらなるメリットが得られます。ただし、分子のサイズとこれが送達に与える影響が潜在的な問題となります。

mRNAワクチンは長年使用されてきましたが、グローバルなパンデミックが起こるまで、その臨床面での可能性は未開拓のままでした。ところがこの数年で、この領域は大幅に進歩しました。新世代のmRNAワクチンを製造するために何が必要かということを考えると、何が優先されるべきかは明らかです。今後も、この領域での進展が注目されます。