나노 기술의 돌파구가 백신 생산을 가속화하다
델타 변이로 인해 코로나19 확산세가 지속되고 있지만, 데이터에 따르면 백신 접종은 여전히 입원 및 사망 예방에 효과적입니다. 전 세계적으로 40억 회분 이상의 백신이 접종되었음에도 불구하고, 전 세계 인구의 27%만이, 저소득 국가 인구의 1.1%만이 최소 1회 이상의 코로나19 백신을 접종받았습니다. 이러한 백신의 생산 및 유통에는 냉장 보관, 비용, 운송 등 여러 공급망 문제가 존재하며, 그중에서도 특히 백신용 지질 나노입자 생산이 큰 과제로 꼽힙니다.
그림 1: 국가 및 대륙별 백신 접종자 비율 분석
mRNA 치료제에 지질 나노입자가 필수적인 이유는 무엇인가?
mRNA 치료제를 인체 내로 전달하는 것은 핵산 고유의 불안정성과 특성으로 인해 큰 어려움을 겪어 왔습니다.
- 음전하와 친수성은 생체막을 통한 수동 확산을 방해합니다.
- 혈청 단백질과의 결합, 식세포에 의한 흡수, 내인성 뉴클레아제에 의한 분해는 효율적인 전달을 저해합니다.
- 분해로부터 보호하고 표적 세포로 전달하여 효율적으로 흡수되도록 하려면 전달 벡터가 필요합니다.
지질 나노입자(LNP)는 최근 mRNA 코로나19 백신에서 볼 수 있듯이 mRNA를 효과적으로 보호하고 세포 내로 운반하는 데 성공적인 것으로 입증되었습니다.
백신 생산은 지질 나노입자의 산출량에 의해 제한됩니다
모든 치료제의 생산 규모를 확대하는 것은 어려운 일이지만, 전 세계적인 백신 수요를 충족하기 위해 이러한 지질 나노입자를 생산하는 것은 더욱 큰 과제입니다. 특히 이러한 백신을 위해 개발 및 최적화된 독점적 이온화 가능 양이온 지질의 합성은 복잡한 다단계 공정입니다. 그러나 LNP를 대규모로 생산하는 데에는 더 큰 과제가 있는데, 바로 지질과 mRNA를 나노입자로 결합하는 작업입니다.
실제로 의약품 제형의 효율적인 생산을 위해서는 제조 기술이 무엇보다 중요합니다. 박막 수화법, 역상 증발법, 용매 주입법, 세제 제거법 등을 포함한 기존의 LNP 제조 방식은 일반적으로 100nm 이상의 크고 불균일한 입자를 생성하며 캡슐화 수율이 낮아 압출이나 초음파 처리와 같은 추가적인 크기 조절 단계가 필요합니다. 더욱이 이러한 방식은 규모 확대가 어렵고 재현성이 일관되지 않습니다.
미세유체 기술은 새로운 접근 방식입니다
최근 미세유체 기술은 LNP 생산에 성공적인 것으로 입증되었습니다. 미세유체 포커싱 방식에서는 알코올에 녹인 지질 용액 흐름을 수성상의 동축 흐름으로 교차 및 감싸는 채널을 통해 강제로 통과시킵니다(그림 2A). 알코올/물 계면을 가로지르는 알코올과 물의 상호 확산으로 인해 지질이 침전되어 LNP로 자가 조립됩니다. 미세유체 기술은 견고하고 확장 가능하며 재현성이 매우 높습니다. mRNA 백신 제형의 경우, 지질 혼합물에는 이온화 가능한 양이온 지질과 함께 PEG-지질 및 보조 지질(포스파티딜콜린, 콜레스테롤)이 포함되며, 수성상에는 핵산이 포함됩니다. 양이온 지질은 음전하를 띤 핵산과 상호작용하여 높은 캡슐화 효율을 가진 LNP를 생성합니다. 유속 및 성분 비율과 같은 미세유체 작동 매개변수를 정밀하게 제어함으로써 정의된 크기와 좁은 크기 분포를 가진 LNP를 생산할 수 있습니다. 그러나 공정 처리량이 제한적(<10 mL/h)이어서 mRNA 백신 대량 생산의 병목 현상이 발생합니다.
그림 2. 단일 채널 미세유체 장치(A)와 128개의 미세 혼합 채널이 병렬로 작동하는 새로운 병렬 미세유체 장치(B)
초기 결과는 고무적입니다
최근 제조 기술의 획기적인 발전으로 미세유체 생산 속도가 100배 이상 향상되었습니다. 미세유체 생산 속도초대규모 미세유체 통합(VLSMI) 플랫폼 기술을 활용하여 128개의 미세 혼합 채널이 병렬로 작동하는 미세유체 장치를 구축했습니다. 이 장치는 지질과 mRNA를 정밀한 양으로 혼합하여, 크기와 mRNA 캡슐화 양이 정확하게 제어된 지질 나노입자를 제조합니다. 이 장치는 단일 채널 미세유체 장치보다 100배 이상의 처리량(18.4 L/h)을 제공하며, 추가적인 규모 확장이 가능하여 RNA 함유 지질 나노입자의 대량 생산을 지원합니다. 발표된 연구 결과에 따르면, 이 병렬 미세유체 장치는 siRNA 및 mRNA 기반 치료제와 백신에 효과적인 지질 나노입자를 생산하는 것으로 나타났습니다.
지질 나노입자 생산을 통한 mRNA 치료제 확대
이러한 백신 및 치료제의 개발은 유전자 편집과 단백질 대체 치료를 통해 의학 분야에 혁신을 가져올 잠재력을 지니고 있습니다. 현재 LNP 기반 mRNA 백신은 지카 바이러스, 거대세포바이러스, 결핵, 인플루엔자 등 다양한 감염병을 대상으로 임상 시험이 진행 중입니다. mRNA 치료용 백신은 흑색종, 난소암, 유방암 및 기타 고형암에 대한 암 면역 치료 분야에서 큰 잠재력을 가지고 있습니다.
치료용 단백질 발현을 위한 mRNA 활용은 단백질 대체 요법을 통해 광범위한 질병을 치료할 수 있는 큰 가능성을 제시합니다. 이번에 개발된 미세유체 제조 기술은 확장 가능하고 정밀하며 재현성 있는 LNP 생산이라는 임상적 요구를 충족하여, 다양한 RNA 치료제 및 백신을 위한 LNP의 신속한 제형화를 가능하게 합니다. 이것이 전 세계적인 유통 문제를 단독으로 해결할 수는 없겠지만, mRNA가 열어갈 새로운 치료제 및 백신 시대의 중요한 진전입니다.
