A comunidade científica tem se concentrado no desenvolvimento de tratamentos para câncer, Alzheimer, doenças cardíacas e outros que afetam grande parte da população. E as doenças raras que passam despercebidas? Existem inúmeras condições que atingem uma pequena porcentagem de pessoas, mas no total afetam cerca de 4-6% da população mundial.
O que é uma doença órfã?
Aqueles que sofrem de doenças raras enfrentam vários desafios. Devido à sua baixa taxa de ocorrência e apresentações clínicas complexas, o desenvolvimento de terapias para essas doenças raras é difícil e proibitivamente caro. Assim, a pesquisa sobre essas doenças recebe financiamento limitado e elas são frequentemente diagnosticadas erroneamente ou não diagnosticadas. Com apenas um punhado de pacientes disponíveis para participar de ensaios clínicos, o processo de desenvolvimento de medicamentos para essas condições também progride em um ritmo mais lento em comparação com doenças mais comuns.
Isso significa que muitas pessoas que vivem com doenças raras têm poucas opções de tratamento disponíveis, se houver. Essas condições são frequentemente chamadas de "órfãs" ou "doenças órfãs" devido à atenção limitada que recebem no setor farmacêutico tradicional. Felizmente, a Lei de Medicamentos Órfãos da FDA fornece suporte financeiro e regulatório necessário para que os fabricantes de medicamentos busquem novos tratamentos para doenças raras com mais eficiência. É um fator importante no desenvolvimento de terapias para doenças que, de outra forma, permaneceriam negligenciadas.
Tendências de investigação sobre doenças raras: ELA, DH e MG
Como o cenário de pesquisa está mudando para doenças raras? Analisamos o CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana do mundo, para responder a essa pergunta, e descobrimos que os avanços no sequenciamento genético e no desenvolvimento de medicamentos estão causando um impacto positivo em certas doenças raras. Concentramos nossa análise em três doenças raras - esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington (HD) e miastenia gravis (MG). Os resultados mostram que os pesquisadores estão progredindo em áreas-chave para tratar essas condições devastadoras.
Identificamos mais de 530.000 publicações de periódicos e patentes relacionadas a doenças raras na Coleção de Conteúdo do CAS de 2003 a 2023. Para fins desta análise, reduzimos nosso foco para ALS, HD e MG, que mostram um crescimento consistente nas publicações nos últimos cinco anos (ver Figura 1).
Dessas doenças, a ELA teve o maior crescimento de pesquisas desde 2014, o que coincide com o evento "Desafio do Balde de Gelo" que se tornou viral nas mídias sociais, aumentando a conscientização e os fundos de pesquisa (ver Figura 2). As opiniões estão divididas sobre o impacto dessa tendência viral, com os críticos observando as limitações de um influxo de fundos de curto prazo sem uma fonte sustentável de apoio contínuo à pesquisa. O consenso geral, no entanto, é que o desafio foi benéfico porque forneceu um impulso muito necessário à pesquisa sobre ELA e demonstrou o potencial de campanhas inovadoras de arrecadação de fundos.
Desafios para o tratamento da ELA, HD e MG hoje
As três doenças raras em que nos concentramos têm causas e apresentações clínicas diferentes. Atualmente, não há cura para eles, e cada um tem características desafiadoras únicas que dificultam o diagnóstico e o tratamento:
- ALS: Também conhecida como doença de Lou Gehrig, a ELA é um distúrbio neurodegenerativo progressivo raro que afeta as células nervosas do cérebro e da medula espinhal que controlam o movimento muscular voluntário. A maioria dos casos de ELA é esporádica, o que significa que ocorrem sem uma história familiar clara, enquanto uma pequena porcentagem é familiar (herdada).
A ELA é provavelmente uma doença multifatorial que envolve interações entre suscetibilidade genética, fatores ambientais e vários mecanismos celulares que levam à degeneração do neurônio motor e fraqueza muscular progressiva e paralisia. Embora mutações genéticas específicas sejam menos comuns na ELA esporádica em comparação com casos familiares, estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram variantes genéticas comuns associadas a um risco aumentado de desenvolver ELA. Essas variantes são freqüentemente encontradas em genes envolvidos na função neuronal, inflamação e outras vias biológicas implicadas na patogênese da ELA (ver Figura 3).
- HD: A doença de Huntington é causada por uma mutação no gene HTT que codifica a proteína huntingtina. A DH segue um padrão de herança autossómica dominante, o que significa que uma pessoa que herda uma única cópia do gene mutado irá desenvolver a doença. A proteína huntingtina mutada perturba as funções celulares normais e resulta em disfunção neuronal e morte, particularmente nos gânglios da base e no córtex cerebral do cérebro. Esta doença afeta as capacidades motoras e a função cognitiva e apresenta sintomas psiquiátricos. Embora o papel da HTT na DH esteja bem estabelecido, identificámos oito outros genes que podem desempenhar um papel no desenvolvimento e etiologia da DH (ver Figura 4).
- MG: Ao contrário das outras duas doenças raras que analisamos, a MG é uma doença autoimune que afeta as junções neuromusculares. Com esta doença, o corpo gera anticorpos contra o receptor de acetilcolina (AChR) ou quinase específica do músculo, resultando no sistema imunológico atacando erroneamente os receptores nas células musculares, particularmente onde os impulsos nervosos estimulam as contrações musculares.
Certas variações genéticas ou polimorfismos têm sido associados a um risco aumentado de desenvolver MG (ver Figura 5). No entanto, o padrão de herança não é direto e a MG é provavelmente uma doença multifatorial envolvendo genética, gatilhos ambientais e desregulação imunológica.
As terapias combinadas podem oferecer avanços no tratamento?
Dada a natureza complexa dessas doenças raras e o pequeno número de pacientes disponíveis para ensaios clínicos, os pesquisadores estão cada vez mais recorrendo a combinações de terapias previamente aprovadas para tratá-las. Essas abordagens multifacetadas, que também alavancam os avanços na medicina genética e personalizada, estão se mostrando promissoras:
- Terapias celulares para ELA, HD e MG
Em nossa análise da Coleção de Conteúdo CAS, encontramos astrócitos e células microgliais co-ocorrendo com mais frequência na literatura com ELA e HD (ver Figura 6). Embora a ELA seja tradicionalmente considerada uma doença do neurónio motor e a DH seja uma doença neuronal causada por uma proteína mutante, evidências emergentes sugerem que as células não neuronais, particularmente os astrócitos, a microglia e outros tipos de neuroglia, desempenham papéis cruciais na patogénese da ELA e da DH.
A terapia celular também está mostrando resultados positivos para o tratamento de MG, especificamente uma terapia que funciona esgotando as células B para reduzir os anticorpos que conduzem a doença. No geral, as terapias celulares podem proteger os neurônios da inflamação e promover a proliferação celular saudável, todos valiosos para o tratamento dessas doenças raras.
- Principais medicamentos em ensaios clínicos:
- RAPA-501, ALS, células híbridas autólogas TREG/Th2, recrutamento, Fase II/III, NCT04220190
- NestaCell, HD, terapia com células-tronco, ativo, Fase II/III, NCT04219241
- Descartes-08, MG, células CAR-T, recrutamento, Fase II, NCT04146051
- Terapias genéticas para ELA e DH
Nossa análise também revelou que a ELA e a DH frequentemente co-ocorrem com a terapia gênica (ver Figura 7). Assim, o direcionamento de genes etiológicos para suprimir seus impactos tóxicos foi amplamente investigado, com as principais estratégias incluindo: remoção ou inibição de RNA transcrito de forma anormal usando miRNA ou oligonucleotídeos antisense (ASOs); degradação de mRNA anormal usando RNAi; diminuição ou inibição de proteínas mutantes usando anticorpos contra proteínas mal dobradas; e/ou edição do genoma do DNA com métodos como CRISPR ou CRISPR/Cas.
As terapias genéticas para a DH estão a ser exploradas usando material genético para aumentar a expressão de genes cujas funções são declinadas ou danificadas ao longo do curso da doença. Como uma doença monogênica, a DH é um bom alvo para abordagens de terapia gênica, incluindo o uso de endonucleases programáveis. Um protocolo para nocaute do gene HTT usando uma proteína Cas9 modificada (nickase, Cas9n) foi recentemente testado com resultados promissores.
- Principais medicamentos em ensaios clínicos:
- AMT-162, ALS, agente de terapia gênica, vetor AAVrh10 recombinante que expressa um miRNA direcionado ao gene SOD1, ainda não recrutado, Fase I/II, NCT06100276
- AB-1001, HD, CYP46A1 agentes de terapia gênica, Fase I/II ativa, NCT05541627
- Reaproveitamento de medicamentos para acelerar as opções
de tratamentoO reaproveitamento de medicamentos, também conhecido como reposicionamento de medicamentos, é extremamente importante para o tratamento de doenças raras. Os perfis de segurança dos medicamentos existentes já são bem compreendidos, o que significa que há menos tempo e custo necessários para colocá-los em uso clínico para uma doença diferente de seu alvo original. Aproveitar os dados existentes também é uma maneira prática de agilizar a descoberta de novos tratamentos. Para pacientes que sofrem de doenças raras, o acesso mais rápido a tratamentos eficazes pode ser uma grande melhoria em sua qualidade de vida.
Como visto na Figura 7, os medicamentos anti-Alzheimer e anti-Parkinson co-ocorrem com ELA e DH. Essas doenças neurodegenerativas compartilham características patológicas, como agregação de proteínas e neuroinflamação, tornando esse cruzamento uma área promissora de pesquisa.
Em relação à MG, medicamentos antirreumáticos para condições como artrite reumatóide estão sendo explorados. O uso desses medicamentos destaca a semelhança na desregulação do sistema imunológico em diferentes doenças autoimunes, sugerindo que as terapias imunomoduladoras podem ter aplicações mais amplas do que as inicialmente pretendidas.
- Principais drogas para assistir: algum texto
- Ropinirol, usado para tratar Parkinson e recentemente mostrou potencial para retardar a progressão da ELA
- Rituximabe, originalmente desenvolvido para linfoma não-Hodgkin, usado para tratar MG
- Moléculas pequenas são os medicamentos mais explorados em desenvolvimentos para ELA e MG
Atualmente, os medicamentos de moléculas pequenas representam 50% dos candidatos a medicamentos pré-clínicos para ELA e MG e 10% para DH (ver Figura 8). Devido ao seu baixo peso molecular (geralmente menos de 900 daltons), pequenas moléculas podem penetrar nas membranas celulares e atingir vias e processos intracelulares, que muitas vezes estão implicados em doenças como ELA e MG. Eles também podem atravessar a barreira hematoencefálica para tratar doenças neurodegenerativas como a ELA.
Devido à sua versatilidade, custo-benefício e potencial para terapias combinadas, os medicamentos de moléculas pequenas são uma escolha atraente e prática para abordar as patologias complexas dessas doenças raras, e estamos vendo muitos candidatos em ensaios clínicos hoje:
- Medicamentos em ensaios clínicos: algum texto
- O FB1006 foi totalmente descoberto e desenvolvido usando IA, desenvolvido para tratar ELA, NCT05923905.
- O Ibudilast foi desenvolvido como parte do estudo HEALEY ALS Platform (NCT04297683) e recebeu designações de medicamentos órfãos e fast track do FDA em 2016.
- O SAGE-718 está actualmente a recrutar para ensaios clínicos de Fase II/Fase III para o tratamento da DH, NCT05655520.
- ALXN2050 está atualmente em ensaio clínico ativo de Fase II para o tratamento de MG, NCT05218096.
O futuro da investigação sobre doenças raras
ELA, HD e MG representam uma manifestação única de fatores genéticos, ambientais ou infecciosos, muitas vezes com apresentações clínicas e desafios de tratamento distintos. Apesar desses obstáculos persistentes, há motivos para otimismo devido aos avanços na genômica, biologia molecular e medicina de precisão. De terapias genéticas de ponta a reaproveitamento de medicamentos inovadores e novos medicamentos de moléculas pequenas em ensaios clínicos, os pesquisadores estão explorando diversas modalidades para atender às necessidades médicas não atendidas de indivíduos com doenças raras.
Para obter uma visão mais profunda sobre o cenário de pesquisa de doenças raras, consulte este relatório recente do CAS Insights.
Os principais dados deste artigo, bem como as Figuras 1-8, são extraídos de Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Doenças raras: Insights da análise da paisagem da pesquisa atual, destacando a esclerose lateral amiotrófica, a doença de Huntington e a miastenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.
