科学界は、がん、アルツハイマー病、心臓病など、人口の多くに影響を与える治療法の開発に注力してきました。 レーダーの下に潜んでいる 希少疾患 はどうですか? ごく一部の人々を襲う多くの条件がありますが、全体としては、世界中の人口の約4〜6%に影響を及ぼします。

希少疾病とは何ですか?

希少疾患に苦しむ人々は、複数の課題に直面しています。 これらの希少疾患の治療法の開発は、発生率が低く、臨床症状が複雑なため、困難で法外な費用がかかります。 そのため、これらの疾患の研究は限られた資金しか受け取っておらず、誤診されたり、診断されなかったりすることがよくあります。 臨床試験に参加できる患者はほんの一握りであるため、これらの疾患の医薬品開発プロセスも、より一般的な疾患と比較してゆっくりと進行します。

これは、希少疾患を抱えて生きる多くの人々が、利用可能な治療選択肢がほとんどないことを意味します。 これらの状態は、従来の製薬業界では注目が限られているため、「孤児」または「孤児病」と呼ばれることがよくあります。 幸いなことに、FDAの希少疾病用医薬品法は、製薬会社が希少疾患の新しい治療法をより効率的に追求するために必要な財政的および規制上の支援を提供しています。 これは、他の方法では無視されたままである病気の治療法を開発する上で重要な要素です。

希少疾患研究の動向:ALS、HD、MG

希少疾患の研究環境はどのように変化していますか? この疑問に答えるために、人間がキュレーションする世界最大の科学情報のリポジトリである CAS Content CollectionTMを分析したところ、遺伝子シーケンシングと医薬品開発の進歩が特定の希少疾患にプラスの影響を与えていることがわかりました。 私たちは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病(HD)、重症筋無力症(MG)の3つの希少疾患に焦点を絞って分析しました。 この結果は、研究者がこれらの壊滅的な状態を治療するための主要な分野で進歩していることを示しています。

2003年から2023年にかけて、CASコンテンツコレクションで希少疾患に関連する530,000を超えるジャーナルおよび特許出版物を特定しました。 この分析では、過去5年間で出版物が一貫して増加しているALS、HD、およびMGに焦点を絞りました(図1を参照)。

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これらの疾患の中で、ALSは2014年以降、最も研究の伸びが見られ、これはソーシャルメディアで認知度と研究資金を集めた「Ice Bucket Challenge」イベントと一致しています(図2参照)。 このバイラルトレンドの影響については意見が分かれており、批評家は、継続的な研究支援の持続可能な源泉がない短期的な資金流入の限界を指摘しています。 しかし、全体的な コンセンサスは、このチャレンジがALS研究に切望されていた後押しを提供し、革新的な資金調達キャンペーンの可能性を実証したため、有益であったということです。

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ALS、HD、MG治療の課題

私たちが注目した3つの希少疾患は、原因や臨床症状が異なります。 現在、それらに対する治療法はなく、それぞれが診断と治療を困難にしている独自の困難な特性を持っています。

• ALS(アルス): ルー・ゲーリック病としても知られるALSは、脳や脊髄の神経細胞に影響を及ぼし、筋肉の随意運動を制御するまれな進行性神経変性疾患です。 ALSのほとんどの症例は散発性であり、明確な家族歴がない状態で発生しますが、家族性(遺伝性)の症例はごくわずかです。
  
  ALSは、遺伝的感受性、環境要因、および運動ニューロンの変性や進行性の筋力低下や麻痺につながるさまざまな細胞メカニズムとの間の相互作用が関与する多因子性疾患である可能性が高いです。 散発性ALSでは、家族性症例に比べて特定の遺伝子変異はあまり一般的ではありませんが、ゲノムワイド関連研究(GWAS)により、ALS発症リスクの増加に関連する一般的な遺伝的変異が特定されています。 これらの変異体は、ニューロン機能、炎症、およびALSの病因に関与する他の生物学的経路に関与する遺伝子によく見られます(図3を参照)。

• HD: ハンチントン病 は、ハンチンチンタンパク質をコードするHTT遺伝子の突然変異によって引き起こされます。 HDは常染色体優性遺伝パターンに従っており、突然変異遺伝子の単一のコピーを受け継いだ人は病気を発症します。 変異型ハンチンチンタンパク質は、正常な細胞機能を破壊し、特に脳の大脳基底核と大脳皮質において、ニューロンの機能不全と死をもたらします。 この病気は運動能力と認知機能に影響を及ぼし、精神症状を呈します。 HDにおけるHTTの役割は十分に確立されていますが、HDの発生と病因に関与する可能性のある他の8つの遺伝子を特定しました(図4を参照)。

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• MGの 私たちが分析した他の2つの希少疾患とは異なり、MGは神経筋接合部に影響を与える自己免疫疾患です。 この病気では、体内でアセチルコリン受容体(AChR)や筋肉特異的キナーゼに対する抗体が産生され、特に神経インパルスが筋肉の収縮を刺激する場所で、免疫系が誤って筋肉細胞の受容体を攻撃してしまいます
  
  特定の遺伝的変異または多型は、MGを発症するリスクの増加と関連しています(図5を参照)。 しかし、遺伝パターンは単純ではなく、MGは遺伝学、環境トリガー、免疫調節不全が関与する多因子疾患である可能性が高いです。

併用療法は治療のブレークスルーを提供できるか?

これらの希少疾患の複雑な性質と、臨床試験に利用できる患者数が少ないことを考えると、研究者はそれらを治療するために以前に承認された治療法の組み合わせにますます目を向けています。 これらの多面的なアプローチは、遺伝医療や個別化医療の進歩も活用しており、有望視されています。

• ALS、HD、MG
  
  の細胞治療 CASコンテンツコレクションの分析では、アストロサイトとミクログリア細胞がALSおよびHDと文献で最も頻繁に共起していることがわかりました(図6を参照)。 ALSは伝統的に運動ニューロン疾患と考えられており、HDは変異タンパク質によって引き起こされるニューロン障害ですが、新たな証拠は、非ニューロン細胞、特にアストロサイト、ミクログリア、およびその他のタイプの神経膠細胞がALSとHDの病因に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
  
  細胞療法は、MGの治療、特にB細胞を枯渇させて疾患を引き起こす抗体を減らすことによって機能する治療法でも肯定的な結果を示しています。 全体として、細胞療法はニューロンを炎症から保護し、健康な細胞増殖を促進することができ、これらはすべてこれらの希少疾患の治療に価値があります。

• 臨床試験における主な薬剤:

• RAPA-501、ALS、自家ハイブリッドTREG/Th2細胞、リクルート、フェーズII/III、NCT04220190
• NestaCell、HD、幹細胞治療、アクティブ、フェーズII/III、NCT04219241
• Descartes-08、MG、CAR-T細胞、リクルート、フェーズII、NCT04146051

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• ALSとHD
  
  の遺伝子治療また、ALSとHDは遺伝子治療と頻繁に同時発症することが解析結果となりました(図7参照)。 したがって、病因遺伝子を標的にしてその毒性影響を抑制することは広く研究されており、主な戦略には以下が含まれます:miRNAまたは アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を使用した異常に転写されたRNAの除去または阻害。RNAiを用いた異常mRNAの分解;誤って折り畳まれたタンパク質に対する抗体を用いた変異タンパク質の減少または阻害;および/またはCRISPRまたはCRISPR/Casなどの方法によるDNAゲノム編集
  
  HDの遺伝子治療は、遺伝物質を使用して、疾患の経過中に機能が低下したり損傷したりする遺伝子の発現を増加させることが研究されています。 単一遺伝子疾患であるHDは、プログラム可能なエンドヌクレアーゼの使用を含む遺伝子治療アプローチの優れた標的です。 改変Cas9タンパク質(ニッカーゼ、Cas9n)を用いたHTT遺伝子ノックアウトのプロトコールが最近試験され、有望な結果が得られました。

• 臨床試験における主な薬剤:

• AMT-162、ALS、遺伝子治療剤、SOD1遺伝子を標的とするmiRNAを発現する組換えAAVrh10ベクター、未募集、フェーズI/II、NCT06100276
• AB-1001、HD、CYP46A1遺伝子治療剤、活性剤、第I/II.相、NCT05541627

• 治療の選択肢をスピードアップするドラッグリパーパシング
  
  ドラッグリパーパシングは、ドラッグリポジショニングとも呼ばれ、希少疾患に対処するために非常に重要です。 既存の医薬品の安全性プロファイルはすでに十分に理解されているため、元のターゲットとは異なる疾患に対して臨床使用に持ち込むのに必要な時間とコストが少なくて済みます。 既存のデータを活用することは、新しい治療法の発見を促進するための実用的な方法でもあります。 希少疾患に苦しむ患者にとって、効果的な治療への迅速なアクセスは、生活の質の大きな改善につながる可能性があります
  
  図7に見られるように、 抗アルツハイマー病 薬と抗パーキンソン病薬は、ALSとHDと同時発症します。 これらの神経変性疾患は、タンパク質凝集や神経炎症などの病理学的特徴を共有しており、このクロスオーバーは有望な研究分野となっています。
  
  MGに関連して、関節リウマチなどの症状に対する抗リウマチ薬が検討されています。 これらの薬剤の使用は、さまざまな自己免疫疾患における免疫系の調節不全の共通性を浮き彫りにしており、免疫調節療法が当初意図されていたよりも幅広い用途を持つ可能性があることを示唆しています。

• 注目の薬物:一部テキスト
  • ロピニロールは、パーキンソン病の治療に使用され、最近ではALSの進行を遅らせる可能性を示しています
  • リツキシマブは、もともと非ホジキンリンパ腫に対して開発され、MGの治療に使用されました

• 低分子は、ALSおよびMG
  
  の開発で最も探求されている薬剤です現在、ALSおよびMGの前臨床医薬品候補の50%、HDの前臨床医薬品候補の50%を低分子医薬品が占めています(図8を参照)。 低分子量(一般に900ダルトン未満)のため、小分子は細胞膜に浸透し、ALSやMGなどの疾患に関与することが多い細胞内の経路やプロセスを標的にすることができます。 また、ALSなどの神経変性疾患を治療するために、血液脳関門を通過することもできます。
  
  低分子医薬品は、その汎用性、費用対効果、併用療法の可能性から、これらの希少疾患の複雑な病状に対処するための魅力的で実用的な選択肢であり、今日では多くの候補が臨床試験で発表されています。

• 臨床試験中の薬物:一部テキスト
  • FB1006は、ALSの治療のために開発されたAIを使用して完全に発見および開発されましたNCT05923905。
  • Ibudilastは、HEALEY ALS Platform試験(NCT04297683)の一部として開発され、2016年にFDAからファストトラックおよび希少疾病用医薬品の指定を受けました。
  • SAGE-718は現在、HD、NCT05655520の治療のための第II相/第III相臨床試験を募集しています。
  • ALXN2050は現在、MG治療薬の第II相臨床試験NCT05218096進行中です。

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希少疾患研究の未来

ALS、HD、およびMGは、それぞれ遺伝的、環境的、または感染性の要因のユニークな症状を表しており、多くの場合、明確な臨床症状と治療上の課題があります。 このような障害が続いているにもかかわらず、ゲノミクス、分子生物学、精密医療の進歩により、楽観的な見方ができる理由があります。 最先端の遺伝子治療から革新的なドラッグリパーパシング、臨床試験中の新しい低分子医薬品まで、研究者は希少疾患を持つ個人のアンメットメディカルニーズに対応するための多様なモダリティを模索しています。

希少疾患の研究状況に関するより深い洞察については、この最新の CAS Insightsレポートをご覧ください。

この記事の主要なデータおよび図1〜8は、Iyer K、Tenchov R、Sasso JM、Ralhan K、Jotshi J、Polshakov D、Maind A、ZhouQAから抽出されています。 希少疾患:現在の研究のランドスケープ分析からの洞察、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、重症筋無力症に焦点を当てています。 ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.

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