科学界は、がん、アルツハイマー病、心臓病など、多くの人々に影響を与える病気の治療法の開発に注力してきました。しかし、見過ごされがちな希少疾患についてはどうでしょうか？少数の人々にしか発症しない病気は多数ありますが、全体では世界人口の約4-6%に影響を与えています。

オーファン病とは何ですか？

希少疾患に苦しむ人々は、複数の課題に直面しています。発生率が低く、臨床症状が複雑であるため、これらの希少疾患の治療法を開発することは困難で、非常に高額です。そのため、これらの疾患に関する研究は限られた資金しか受けておらず、誤診や未診断のケースも頻繁に起こります。臨床試験に参加できる患者が少数しかいないため、これらの疾患に対する薬物開発プロセスは、一般的な疾患と比べてより遅いペースで進行します。

つまり、希少疾患を抱えて生活している多くの人々には、ほとんど、あるいは全く治療選択肢がないということです。これらの疾患は、従来の製薬業界で注目されることが限られているため、しばしば「孤児化された」または「オーファン病」と呼ばれます。幸いなことに、FDAのオーファンドラッグ法は、製薬会社が希少疾患の新しい治療法をより効率的に追求するために必要な財政的・規制的支援を提供しています。これは、そうでなければ放置されたままになる可能性のある疾患の治療法を開発する上で重要な要因となっています

希少疾患研究の動向：ALS、HD、MG

希少疾患の研究状況はどのように変化しているのでしょうか？この質問に答えるため、私たちは世界最大の人間によってキュレーションされた科学情報リポジトリであるCAS Content Collection^TM, を分析しました。その結果、遺伝子シーケンシングと薬物開発の進歩が特定の希少疾患に良い影響を与えていることがわかりました。私たちは3つの希少疾患—筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病（HD）、重症筋無力症（MG）—に焦点を当てて分析を行いました。結果は、研究者たちがこれらの深刻な疾患を治療するための重要な分野で進展を遂げていることを示しています。

私たちは、CAS Content Collectionで2003年から2023年の間に希少疾患に関連する53万件以上のジャーナルおよび特許出版物を特定しました。この分析の目的のため、私たちは過去5年間で一貫した出版物の増加を示すALS、HD、MGに焦点を絞りました（図1参照）。

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これらの疾患の中で、ALSは2014年以降最も研究が成長しており、これはソーシャルメディアで話題となり、認知度と研究資金を高めた「アイスバケットチャレンジ」イベントと一致しています（図2参照）。このウイラルトレンドの影響については意見が分かれており、批評家は持続可能な継続的研究支援の源がない短期的な資金流入の限界を指摘しています。しかし、全体的な合意としては、このチャレンジはALS研究に必要不可欠な後押しを提供し、革新的な資金調達キャンペーンの可能性を示したため、有益だったということです。

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現在のALS、HD、MGの治療における課題

私たちが焦点を当てた3つの希少疾患は、原因と臨床症状が異なります。現在のところ、これらの疾患には治療法がなく、それぞれが診断と治療を困難にする独特の課題を持っています：

• ALS：ルー・ゲーリック病としても知られるALSは、脳と脊髄の随意筋運動を制御する神経細胞に影響を与える稀な進行性神経変性疾患です。ALSのほとんどのケースは散発性で、明確な家族歴なしに発生しますが、少数のケースは家族性（遺伝性）です。
  
  ALSは、遺伝的感受性、環境要因、運動ニューロンの変性や進行性の筋力低下、麻痺につながる様々な細胞メカニズムの相互作用を含む多因子疾患である可能性が高いです。家族性のケースと比較して、散発性ALSでは特定の遺伝子変異はあまり一般的ではありませんが、ゲノムワイド関連研究（GWAS）により、ALS発症リスクの増加に関連する一般的な遺伝子変異が特定されています。これらの変異は、神経機能、炎症、およびALSの病因に関与するその他の生物学的経路に関与する遺伝子でしばしば見られます（図3参照）。

• HD：ハンチントン病は、ハンチンチンタンパク質をコードするHTT遺伝子の変異によって引き起こされます。HDは常染色体優性の遺伝パターンを示し、変異遺伝子のコピーを1つ受け継いだ人が発症することを意味します。変異したハンチンチンタンパク質は正常な細胞機能を妨げ、特に脳の基底核と大脳皮質において神経細胞の機能障害と死をもたらします。この疾患は運動能力と認知機能に影響を与え、精神症状を呈します。HDにおけるHTTの役割はよく確立されていますが、私たちはHDの発症と病因に関与する可能性のある他の8つの遺伝子を特定しました（図4参照）。

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• MG：私たちが分析した他の2つの希少疾患とは異なり、MGは神経筋接合部に影響を与える自己免疫疾患です。この病気では、体がアセチルコリン受容体（AChR）または筋特異的キナーゼに対する抗体を産生し、その結果、免疫系が誤って筋細胞上の受容体を攻撃します。特に神経インパルスが筋収縮を刺激する場所で起こります。
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  特定の遺伝的変異や多型がMG発症リスクの増加と関連していることが分かっています（図5参照）。しかし、遺伝のパターンは単純ではなく、MGは遺伝、環境トリガー、免疫調節不全を含む多因子疾患である可能性が高いです。

併用療法が治療のブレイクスルーをもたらす可能性はあるか？

これらの希少疾患の複雑な性質と、臨床試験に参加できる患者数が少ないことを考慮し、研究者たちはますます以前に承認された治療法の組み合わせに目を向けています。遺伝学と個別化医療の進歩を活用したこれらの多面的なアプローチは、有望な結果を示しています：

• ALS、HD、MGに対する細胞療法
  
  CAS Content Collectionの分析において、アストロサイトとミクログリア細胞が文献中でALSとHDと最も頻繁に共起していることがわかりました（図6参照）。ALSは従来、運動ニューロン疾患と考えられており、HDは変異タンパク質によって引き起こされる神経障害ですが、新たな証拠により、非神経細胞、特にアストロサイト、ミクログリア、その他の種類の神経膠細胞が、ALSとHDの病因において重要な役割を果たしていることが示唆されています。
  
  細胞療法はMGの治療にも良好な結果を示しており、特にB細胞を枯渇させることで疾患を引き起こす抗体を減少させる療法が効果を示しています。全体として、細胞療法は神経細胞を炎症から保護し、健康な細胞増殖を促進することができ、これらはすべてこれらの希少疾患の治療に貴重です。

• 臨床試験中の主要な薬剤：

• RAPA-501、ALS、自家ハイブリッドTREG/Th2細胞、募集中、第II/III相、NCT04220190
• NestaCell、HD、幹細胞療法、実施中、第II/III相、NCT04219241
• Descartes-08、MG、CAR-T細胞、募集中、第II相、NCT04146051

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• ALSとHDに対する遺伝子治療
  
  我々の分析では、ALSとHDが遺伝子療法と頻繁に共起することも明らかになりました（図7参照）。それに応じて、病因遺伝子を標的にしてその毒性の影響を抑制する方法が広く研究されており、主な戦略には以下が含まれます：miRNAまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を使用した異常に転写されたRNAの除去または阻害、RNAiを使用した異常mRNAの分解、ミスフォールドタンパク質に対する抗体を使用した変異タンパク質の減少または阻害、および/またはCRISPRやCRISPR/Casなどの方法を用いたDNAゲノム編集。
  
  HDに対する遺伝子療法は、疾患の経過とともに機能が低下または損傷した遺伝子の発現を増加させるために遺伝物質を使用して探索されています。単一遺伝子疾患であるHDは、プログラム可能なエンドヌクレアーゼの使用を含む遺伝子療法アプローチの良好な標的です。修正されたCas9タンパク質（ニッカーゼ、Cas9n）を使用したHTT遺伝子ノックアウトのプロトコルが最近テストされ、有望な結果が得られています。

• 臨床試験中の主要な薬剤：

• AMT-162、ALS、遺伝子治療薬、SOD1遺伝子を標的とするmiRNAを発現する組換えAAVrh10ベクター、募集前段階、第I/II相、NCT06100276
• AB-1001、HD、CYP46A1遺伝子治療薬、第I/II相実施中、NCT05541627

• 治療オプションを加速するための薬剤リポジショニング
  
  薬剤リポジショニングとしても知られる薬剤再利用は、希少疾患に対処する上で非常に重要です。既存の薬剤の安全性プロファイルはすでによく理解されているため、元の標的とは異なる疾患に対して臨床使用に持ち込むのに必要な時間とコストが少なくて済みます。既存のデータを活用することも、新しい治療法の発見を加速する実用的な方法です。希少疾患に苦しむ患者にとって、効果的な治療へのより迅速なアクセスは、生活の質を大きく向上させる可能性があります。
  
  図7に示されているように、抗アルツハイマー病薬と抗パーキンソン病薬がALSとHDと共起しています。これらの神経変性疾患は、タンパク質凝集や神経炎症などの病理学的特徴を共有しており、このクロスオーバーは有望な研究分野となっています。
  
  MG に関連して、関節リウマチなどの症状に対する抗リウマチ薬が研究されています。これらの薬剤の使用は、さまざまな自己免疫疾患における免疫システムの調節異常の共通性を浮き彫りにしており、免疫調節療法が当初の意図よりも幅広い用途を持つ可能性があることを示唆しています。

注目すべき主要な薬剤：

• ロピニロール、パーキンソン病の治療に使用され、最近ALSの進行を遅らせる可能性が示されています。
• リツキシマブ、元々非ホジキンリンパ腫のために開発され、MGの治療に使用されています。
• 小分子薬はALSとMGの開発において最も研究されている薬剤
• 現在、小分子薬はALSとMGの前臨床段階の薬剤候補の50%、HDの10%を占めています（図8参照）。低分子量（一般的に900ダルトン未満）のため、小分子は細胞膜を透過し、ALSやMGのような疾患でしばしば関与する細胞内経路やプロセスを標的とすることができます。また、血液脳関門を通過してALSのような神経変性疾患を治療することもできます。
  
  その多様性、費用対効果、併用療法の可能性により、小分子薬はこれらの希少疾患の複雑な病態に対処するための魅力的で実用的な選択肢であり、現在多くの候補が臨床試験中です：

臨床試験中の薬剤：

• FB1006は、AIを使用して完全に発見・開発され、ALSの治療のために開発されました、NCT05923905。
• イブジラストは、HEALEY ALSプラットフォーム試験（NCT04297683）の一部として開発され、2016年にFDAからファストトラックと希少疾病用医薬品の指定を受けました。
• SAGE-718は現在、HDの治療のための第II/III相臨床試験の被験者を募集中です、NCT05655520。
• ALXN2050は現在、MGの治療のための第II相臨床試験が実施中です、NCT05218096。

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希少疾患研究の未来

ALS、HD、MGはそれぞれ遺伝的、環境的、または感染性の要因による独特な現れを表しており、しばしば異なる臨床症状と治療上の課題を伴います。これらの持続的な障壁にもかかわらず、ゲノミクス、分子生物学、精密医療の進歩により、楽観的な理由があります。最先端の遺伝子療法から革新的な薬剤リポジショニング、臨床試験中の新しい小分子薬まで、研究者たちは希少疾患を持つ個人の未解決の医療ニーズに対応するために多様なモダリティを探求しています。

希少疾患の研究状況についてより深い洞察を得るには、最近のCAS Insightsレポートをご覧ください。

本記事の主要データおよび図1-8は、以下の文献から抽出されています：Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. 希少疾患：筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、重症筋無力症に焦点を当てた現在の研究の景観分析からの洞察。ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.