La comunidad científica se ha centrado en el desarrollo de tratamientos para el cáncer, el Alzheimer, las enfermedades cardíacas y otras que afectan a gran parte de la población. ¿Qué pasa con las enfermedades raras que pasan desapercibidas? Existen numerosas afecciones que afectan a un pequeño porcentaje de personas, pero en total afectan a entre el 4 y el 6% de la población mundial.

¿Qué es una enfermedad huérfana?

Quienes padecen enfermedades raras se enfrentan a múltiples desafíos. Debido a su baja tasa de incidencia y a sus complejas presentaciones clínicas, el desarrollo de terapias para estas enfermedades raras es difícil y prohibitivamente caro. Por lo tanto, la investigación sobre estas enfermedades recibe una financiación limitada y con frecuencia se diagnostican erróneamente o no se diagnostican. Con solo un puñado de pacientes disponibles para participar en ensayos clínicos, el proceso de desarrollo de fármacos para estas afecciones también avanza a un ritmo más lento en comparación con las enfermedades más comunes.

Esto significa que muchas personas que viven con enfermedades raras tienen pocas o ninguna opción de tratamiento disponible. Estas condiciones a menudo se denominan "enfermedades huérfanas" o "huérfanas" debido a la limitada atención que reciben dentro del sector farmacéutico tradicional. Afortunadamente, la Ley de Medicamentos Huérfanos de la FDA proporciona el apoyo financiero y regulatorio necesario para que los fabricantes de medicamentos busquen tratamientos novedosos para enfermedades raras de manera más eficiente. Es un factor importante en el desarrollo de terapias para enfermedades que, de otro modo, permanecerían desatendidas.

Tendencias de investigación en enfermedades raras: ELA, EH y MG

¿Cómo está cambiando el panorama de la investigación en enfermedades raras? Para responder a esta pregunta, analizamos CAS Content CollectionTM, el repositorio de información científica más grande del mundo, y descubrimos que los avances en la secuenciación genética y el desarrollo de fármacos están teniendo un impacto positivo en ciertas enfermedades raras. Centramos nuestro análisis en tres enfermedades raras: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington (EH) y la miastenia gravis (MG). Los resultados muestran que los investigadores están progresando en áreas clave para tratar estas condiciones devastadoras.

Identificamos más de 530.000 publicaciones de revistas y patentes relacionadas con enfermedades raras en la Colección de contenido de CAS entre 2003 y 2023. A los efectos de este análisis, nos centramos en la ELA, la EH y la MG, que muestran un crecimiento constante en las publicaciones en los últimos cinco años (véase la Figura 1).

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De estas enfermedades, la ELA ha experimentado el mayor crecimiento en investigación desde 2014, lo que coincide con el evento "Ice Bucket Challenge" que se hizo viral en las redes sociales para recaudar fondos de concienciación e investigación (véase la Figura 2). Las opiniones están divididas sobre el impacto de esta tendencia viral, y los críticos señalan las limitaciones de una afluencia de fondos a corto plazo sin una fuente sostenible de apoyo a la investigación en curso. El consenso general, sin embargo, es que el desafío fue beneficioso porque proporcionó un impulso muy necesario a la investigación sobre la ELA y demostró el potencial de las campañas innovadoras de recaudación de fondos.

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Desafíos para el tratamiento de la ELA, la EH y la MG en la actualidad

Las tres enfermedades raras en las que nos centramos tienen diferentes causas y presentaciones clínicas. Actualmente no existe una cura para ellos, y cada uno tiene características únicas y desafiantes que han dificultado el diagnóstico y el tratamiento:

• ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA: También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA es un trastorno neurodegenerativo progresivo poco frecuente que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento muscular voluntario. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos, lo que significa que ocurren sin antecedentes familiares claros, mientras que un pequeño porcentaje son familiares (hereditarios).
  
  Es probable que la ELA sea una enfermedad multifactorial que involucra interacciones entre la susceptibilidad genética, los factores ambientales y varios mecanismos celulares que conducen a la degeneración de las neuronas motoras y a la debilidad y parálisis muscular progresivas. Si bien las mutaciones genéticas específicas son menos comunes en la ELA esporádica en comparación con los casos familiares, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado variantes genéticas comunes asociadas con un mayor riesgo de desarrollar ELA. Estas variantes se encuentran a menudo en genes implicados en la función neuronal, la inflamación y otras vías biológicas implicadas en la patogénesis de la ELA (véase la figura 3).

• La enfermedad de Huntington está causada por una mutación en el gen HTT que codifica la proteína huntingtina. La EH sigue un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una persona que hereda una sola copia del gen mutante desarrollará la enfermedad. La proteína huntingtina mutada altera las funciones celulares normales y provoca disfunción neuronal y muerte, particularmente en los ganglios basales y la corteza cerebral del cerebro. Esta enfermedad afecta las capacidades motoras y la función cognitiva y presenta síntomas psiquiátricos. Si bien el papel de la HTT en la EH está bien establecido, identificamos otros ocho genes que podrían desempeñar un papel en el desarrollo y la etiología de la EH (ver Figura 4).

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• MG: A diferencia de las otras dos enfermedades raras que analizamos, la MG es una enfermedad autoinmune que afecta a las uniones neuromusculares. Con esta enfermedad, el cuerpo genera anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) o quinasa específica del músculo, lo que hace que el sistema inmunitario ataque por error a los receptores de las células musculares, especialmente cuando los impulsos nerviosos estimulan las contracciones musculares.
  
  Ciertas variaciones genéticas o polimorfismos se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar MG (ver Figura 5). Sin embargo, el patrón de herencia no es sencillo, y es probable que la MG sea una enfermedad multifactorial que involucra la genética, los desencadenantes ambientales y la desregulación inmunitaria.

¿Pueden las terapias combinadas ofrecer avances en el tratamiento?

Dada la naturaleza compleja de estas enfermedades raras y el pequeño número de pacientes disponibles para los ensayos clínicos, los investigadores están recurriendo cada vez más a combinaciones de terapias previamente aprobadas para tratarlas. Estos enfoques multifacéticos, que también aprovechan los avances en medicina genética y personalizada, son prometedores:

• Terapias celulares para la ELA, la EH y la MG
  
  En nuestro análisis de la CAS Content Collection, encontramos que los astrocitos y las células microgliales coexisten con mayor frecuencia en la literatura con la ELA y la EH (ver Figura 6). Si bien la ELA se considera tradicionalmente una enfermedad de las neuronas motoras y la EH es un trastorno neuronal causado por una proteína mutante, la evidencia emergente sugiere que las células no neuronales, en particular los astrocitos, la microglía y otros tipos de neuroglía, desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la ELA y la EH.
  
  La terapia celular también está mostrando resultados positivos para el tratamiento de la MG, específicamente una terapia que funciona agotando las células B para reducir los anticuerpos que impulsan la enfermedad. En general, las terapias celulares pueden proteger las neuronas de la inflamación y promover la proliferación celular saludable, todo lo cual es valioso para tratar estas enfermedades raras.

• Medicamentos clave en los ensayos clínicos:

• RAPA-501, ELA, células híbridas autólogas TREG/Th2, reclutamiento, Fase II/III, NCT04220190
• NestaCell, HD, terapia con células madre, activa, Fase II/III, NCT04219241
• Descartes-08, MG, Células CAR-T, reclutamiento, Fase II, NCT04146051

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• Terapias génicas para la ELA y la EH
  
  Nuestro análisis también reveló que la ELA y la EH coexisten frecuentemente con la terapia génica (ver Figura 7). En consecuencia, se ha investigado ampliamente la selección de genes etiológicos para suprimir sus impactos tóxicos, y las principales estrategias incluyen: eliminación o inhibición de ARN transcrito anormalmente utilizando miARN u oligonucleótidos antisentido (ASO); degradación de ARNm anormal utilizando ARNi; disminución o inhibición de proteínas mutantes mediante el uso de anticuerpos contra proteínas mal plegadas; y/o edición del genoma del ADN con métodos como CRISPR o CRISPR/Cas.
  
  Se están explorando terapias génicas para la EH utilizando material genético para aumentar la expresión de genes cuyas funciones disminuyen o se dañan a lo largo de la enfermedad. Como enfermedad monogénica, la EH es una buena diana para los enfoques de terapia génica, incluido el uso de endonucleasas programables. Recientemente se ha probado un protocolo para la eliminación del gen HTT utilizando una proteína Cas9 modificada (nickase, Cas9n) con resultados prometedores.

• Medicamentos clave en los ensayos clínicos:

• AMT-162, ELA, agente de terapia génica, vector AAVrh10 recombinante que expresa un miRNA dirigido al gen SOD1, aún no reclutado, Fase I/II, NCT06100276
• AB-1001, HD, CYP46A1 agentes de terapia génica, fase I/II activa, NCT05541627

• Readaptación de fármacos para acelerar las opciones
  
  de tratamientoLa reutilización de fármacos, también conocida como reposicionamiento de fármacos, es de vital importancia para abordar las enfermedades raras. Los perfiles de seguridad de los medicamentos existentes ya se conocen bien, lo que significa que se requiere menos tiempo y costo para llevarlos a uso clínico para una enfermedad diferente a su objetivo original. Aprovechar los datos existentes también es una forma práctica de acelerar el descubrimiento de nuevos tratamientos. Para los pacientes que padecen enfermedades raras, un acceso más rápido a tratamientos eficaces puede ser una mejora importante en su calidad de vida.
  
  Como se observa en la Figura 7, los fármacos anti-Alzheimer y anti-Parkinson coexisten con la ELA y la EH. Estas enfermedades neurodegenerativas comparten características patológicas como la agregación de proteínas y la neuroinflamación, lo que convierte a este cruce en un área de investigación prometedora.
  
  En relación con la MG, se están explorando fármacos antirreumáticos para afecciones como la artritis reumatoide. El uso de estos fármacos pone de manifiesto la similitud de la desregulación del sistema inmunitario en diferentes enfermedades autoinmunes, lo que sugiere que las terapias inmunomoduladoras podrían tener aplicaciones más amplias de lo que se pretendía inicialmente.

• Medicamentos clave a tener en cuenta:algunos textos
  • El ropinirol, utilizado para tratar el Parkinson y recientemente ha demostrado su potencial para retrasar la progresión de la ELA
  • Rituximab, desarrollado originalmente para el linfoma no Hodgkin, utilizado para tratar la MG

• Las moléculas pequeñas son los fármacos más explorados en los desarrollos para la ELA y la MG
  
  En la actualidad, los fármacos de moléculas pequeñas representan el 50% de los candidatos preclínicos para la ELA y la MG y el 10% para la EH (véase la Figura 8). Debido a su bajo peso molecular (generalmente menos de 900 daltons), las moléculas pequeñas pueden penetrar en las membranas celulares y dirigirse a las vías y procesos intracelulares, que a menudo están implicados en enfermedades como la ELA y la MG. También pueden cruzar la barrera hematoencefálica para tratar enfermedades neurodegenerativas como la ELA.
  
  Debido a su versatilidad, rentabilidad y potencial para terapias combinadas, los fármacos de moléculas pequeñas son una opción atractiva y práctica para abordar las complejas patologías de estas enfermedades raras, y hoy en día estamos viendo muchos candidatos en ensayos clínicos:

• Medicamentos en ensayos clínicos: algunos textos
  • FB1006 fue completamente descubierto y desarrollado utilizando IA, desarrollado para tratar la ELA, NCT05923905.
  • Ibudilast se desarrolló como parte del ensayo HEALEY ALS Platform (NCT04297683) y recibió las designaciones de medicamento huérfano y de vía rápida de la FDA en 2016.
  • SAGE-718 está reclutando actualmente para ensayos clínicos de Fase II/Fase III para el tratamiento de la EH, NCT05655520.
  • ALXN2050 se encuentra actualmente en un ensayo clínico activo de fase II para el tratamiento de la MG, NCT05218096.

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El futuro de la investigación de enfermedades raras

La ELA, la EH y la MG representan una manifestación única de factores genéticos, ambientales o infecciosos, a menudo con distintas presentaciones clínicas y desafíos de tratamiento. A pesar de estos obstáculos persistentes, hay motivos para el optimismo debido a los avances en genómica, biología molecular y medicina de precisión. Desde terapias génicas de vanguardia hasta la reutilización innovadora de fármacos y nuevos fármacos de moléculas pequeñas en ensayos clínicos, los investigadores están explorando diversas modalidades para abordar las necesidades médicas insatisfechas de las personas con enfermedades raras.

Para obtener más información sobre el panorama de la investigación de las enfermedades raras, consulte este reciente informe de CAS Insights.

Los datos clave de este artículo, así como de las figuras 1-8, se han extraído de Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Enfermedades raras: Perspectivas del análisis del panorama de la investigación actual, destacando la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y la miastenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.

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