细胞因子风暴预警：细胞因子在免疫和感染中的关键作用

COVID-19 的主要死亡病因依次是呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭、出血和肾功能衰竭。 血清学检测表明，炎症因子风暴反应 (ICSR) 与 COVID-19 的严重程度和死亡率相关。 因此，深入理解细胞因子的生物学功能，以及部分 COVID-19 患者细胞因子风暴反应的深层机制，是有效治疗 COVID-19 并降低死亡率的关键。

什么是细胞因子？

细胞因子是一组低分子量细胞外信号蛋白，由各种免疫细胞，包括巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞以及其他类型细胞，如内皮细胞（形成血液和淋巴管内层）等分泌产生。 人体内有多种细胞因子，包括白介素 (interleukins, IL)、干扰素 (interferons, IFN)、淋巴因子、趋化因子和肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factors, TNF)。 细胞因子一般通过与相应的细胞表面受体结合发挥其免疫调节作用，包括调节细胞增殖分化、激活先天和获得性免疫应答，参与促炎和抗炎反应机制等。

在病毒感染过程中，细胞因子刺激人体的免疫系统来消灭病原体，清除受损细胞，修复损伤的组织。 通过这种方式，细胞因子抵御病原体。 当细胞因子的平衡被打破或分泌过剩时，也会产生严重的副作用。

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细胞因子风暴障碍的原因

细胞因子风暴综合征 (Cytokine storm syndrome, CSS) 或细胞因子释放综合征 (Cytokine release syndrome, CRS) 是一种常见的、由病毒感染引起的全身炎症反应。 其特点是众多细胞产生，释放大量的促炎细胞因子。 这种失控的炎症反应可导致感染性休克、多器官损伤，甚至导致器官衰竭。

当病毒进入人类宿主细胞时，有时会复制并释放子代病毒，可能会导致细胞焦亡（炎症引发的程序性细胞死亡），它可激活体内先天和获得性免疫系统。 病毒感染触发肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞产生各种炎症细胞因子和趋化因子，如图 1 所示。 这类细胞因子风暴将单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞等吸引到感染部位，从而产生更多的炎症细胞因子，形成一个反馈回路。 由于 T 细胞在肺组织中的聚集也会导致 COVID-19 重症患者血液中淋巴细胞水平下降，即淋巴细胞减少症。

身体对细胞因子风暴产生反应

免疫细胞的初始激活会触发功能性或功能失调的免疫反应。 在功能性免疫反应中，细胞毒性 T 细胞 (CD8+) 直接攻击受感染的细胞，而中和抗体与病毒结合，最终启动细胞死亡（凋亡）。 继而，肺泡巨噬细胞清除被中和的病毒并吞噬凋亡细胞。 在大多数情况下，病毒感染通过这一过程得到控制，炎症细胞因子水平下降，患者得以康复。

然而，在某些情况下，功能失调的免疫反应会吸引更多的免疫细胞到达肺组织中。 引发炎症细胞因子的过度产生、分泌，导致细胞因子风暴。 细胞因子风暴期间，患者的血管通透性增加，使体液和血细胞进入肺泡，导致肺水肿、ARDS，甚至呼吸衰竭。 这些临床表现的细胞因子风暴可引起全身性炎症，如败血症和弥漫性血管内凝血 (DIC)、组织损伤，甚至多器官衰竭。

淋巴细胞减少和细胞因子水平升高与病毒滴度和疾病严重程度呈正相关。因此，这种血清学检测可以帮助医生有效地识别细胞因子风暴综合征易感患者，并及时进行干预。 提示血清学测定，可作为有效地识别易患 CSS 患者以及及时干预的依据。

细胞因子风暴的治疗策略

迄今还没有已批准用于控制重症 COVID-19 患者细胞因子风暴发作的药物。 尽管糖皮质激素通常用于抑制炎症，但不建议对 COVID-19 患者使用此类药物，因为糖皮质激素可能会加重相关的肺损伤。替代免疫抑制治疗 COVID-19 的方法，多种细胞因子及其受体为干预靶点，包括阻断白介素-6 (IL-6) 介导通路的药物正在研发中。

SARS-CoV-2 感染激活免疫细胞，释放 IL-6 和其他炎症细胞因子。 如图 2 所示，IL-6 随后与可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 结合，在内皮细胞表面与另一种蛋白质 gp130 二聚体形成复合物。 这会触发内皮细胞释放细胞因子，从而将免疫细胞吸引到感染部位，产生更多的细胞因子，导致细胞因子风暴。 IL-6 受体拮抗剂与 IL-6 受体结合并阻断它们与 IL-6 的相互作用以及随后的生物事件。

虽然过多的 IL-6 能导致 COVID-19 患者的细胞因子风暴，但 IL-6 通过对肺组织的修复和重塑在 COVID-19 患者痊愈中发挥重要作用。 因此，这也可能是影响患者治疗效果的关键因素。

细胞因子风暴临床试验的模糊结果

抗 IL-6 受体的抗体，托西珠单抗 (Tocilizumab) 被批准用于治疗部分嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (CAR-T) 相关的细胞因子风暴综合征，目前已在中国的 COVID-19 患者中进行临床试验。 其中 21 例接受托西珠单抗治疗的重症患者的初步结果令人鼓舞。 所有患者在治疗第一天体温恢复正常， 75% 的患者减少了氧气支持需求，所有患者最终都出院了。在美国也对 Tocilizumab 进行了临床试验，结果表明并没有提高死亡率，但与缩短住院时间有关。还对另一种抗 IL6R 抗体 Sarilumab 进行了临床试验，其对治疗细胞因子风暴综合征无明显疗效。

尽管这些结果令人失望，但细胞因子是体内构筑宿主防御系统以及调节免疫应答的重要组成成分，但细胞因子也可导致重症 COVID-19 的发生，甚至死亡。 因此，开发有效控制细胞因子风暴的治疗方法是降低 COVID-19 死亡率的关键所在，并且可能会促进我们对细胞因子在其他炎症反应中的作用的理解。

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