截至2021年12月，新冠肺炎(COVID-19)疫苗接种量已超过 80 亿剂，其中包括约2.17亿剂“加强”疫苗。 这些疫苗的主要靶点是被称为“刺突”蛋白或“S”蛋白的病毒蛋白，它在病毒入侵宿主细胞的过程中起着关键作用。

我们已了解了疫苗的重要性，与此同时， COVID-19 疗法的发展还揭示了固有无序蛋白可能起着关键的病理作用。 生物学家一直认为每个蛋白质的氨基酸序列决定其三维结构，而三维结构又决定其功能。 然而，有大量蛋白质和区域虽然缺乏固定的或有序的三维结构，但仍然表现出基本的生物活性 — 所谓的固有无序蛋白和区域（图 1）。

含有这种无序蛋白和区域的氨基酸序列，它大量存在于所有生物体和病毒中。 通过更加深入地了解SARS-CoV-2蛋白特征中这些值得注意的区域，可以加快 COVID-19 疗法的研发进展。

固有无序蛋白示例

蛋白中的“固有无序蛋白”(IDPs) 或“固有无序区域”(IDPRs)发生自然变异的情况，在自然三界中均有被发现。 它们与酶催化、变构调节、细胞信号传导、转录等重要过程有关。

固有无序蛋白和区域也在疾病中发挥作用，包括神经退行性病变、糖尿病、心血管疾病、淀粉样变性、遗传疾病和癌症。 此外，病毒蛋白通常包含与致病性相关的区域，因为它们赋予病毒蛋白轻松、混杂地与宿主蛋白结合的能力。

CAS 内容合集^TM 的检索结果(图2)表明，自2000年以来，科学家们对蛋白质科学中IDPs/IDPRs的研究兴趣一直在快速增加，并且已经开始探索其在药物设计(包括 COVID-19)中的作用。

SARS-CoV-2 中的固有无序蛋白

SARS-CoV-2 显示出病毒颗粒形态，它的 RNA 基因组被束缚在具有以下构成的颗粒中：S 蛋白，对进入宿主细胞非常重要；膜 (M) 蛋白，可促进病毒组装；离子通道小包膜 (E) 蛋白；以及核衣壳 (N) 蛋白，该蛋白与病毒 RNA 组装形成核衣壳（图 3）。

IDP/IDPR 在 SARS-CoV-2 蛋白质组中很少见。 事实上，SARS-CoV-2 蛋白质组表现出显著水平的结构有序（除了核衣壳 (N) 蛋白外），SARS-CoV-2 蛋白高度有序，且包含一些固有无序蛋白区域。 然而，值得注意的是，现有无序区域对病毒的功能和致病性有显著影响，因此，对抗病毒药物发现而言，这是一个很有希望的药物靶点；这种方法已被证明在确定新候选药物方面极具价值。

核衣壳 (N) 蛋白

RNA 结合 N 蛋白后可以稳定病毒颗粒内的 RNA 基因组，并调节病毒基因组的转录、复制和包装。 N 蛋白高度无序，根据预计，它的固有无序区域的平均百分比约为 65%。 这些无序区域似乎对维持核衣壳非常重要，因此可作为药物设计的靶点。 N 蛋白内的无序区域似乎对于借助“液-液相分离”过程促使蛋白质聚集也很重要，这可能是破坏应激颗粒自然形成的一种方式，对宿主细胞免疫非常重要。 因此，破坏 N 蛋白液-液相分离过程为抗病毒干预带来了希望，并为 COVID-19 的治疗药物开发提供了新的靶点和策略。

刺突 (S) 蛋白

S 蛋白像皇冠一样装饰病毒表面。 它对于病毒进入宿主至关重要（图 4），因此一直是开发 COVID-19 疫苗的常用药物靶点。 受体结合和膜融合（感染的初始步骤）均与大量固有无序区域有关。

有关 S 蛋白的分析表明，与 S 蛋白成熟相关的 S 亚单位裂解位点以及 S 融合肽均与 IDPR 相关。 考虑到相对于结构化蛋白质区域，非结构化蛋白质区域的蛋白水解消化速度要快得多，因此，SARS-CoV-2 S 蛋白的这种结构特异性可能具有很高的功能意义。  

在 SARS-CoV-2 病毒感染期间，刺突蛋白和 ACE2 受体的界面处可以检测到 IDPR，ACE2 受体位于与病毒结合的人体组织中。 刺突蛋白的关键残基与 ACE2 具有很强的结合亲和力，这可能是 SARS-CoV-2 传播性较强的原因之一。

因此，受体结合和膜融合（冠状病毒感染的初始和重要步骤）均与 S 蛋白中的大量固有无序区域有关。 它们是抑制 SARS-CoV-2 感染的主要靶点。  

膜 (M) 蛋白

M 蛋白是一种主要的跨膜蛋白，大量存在于病毒颗粒中。 SARS-CoV-2 具有冠状病毒中最坚硬的保护外壳之一，这可能与 M 蛋白的低固有无序 (6%) 有关，并且可能是导致病毒具有高复原力和高传播能力的原因。 事实上，各种病毒的致病性与 M 蛋白的固有无序百分比之间已经显现出相关性，无序 M 蛋白越少，病毒传染性越高。

未来展望：药物设计前沿

新型病毒与新冠疫情肆虐全球，成为当前的一大主要问题。 因此，了解病毒蛋白的结构和功能对于确定疾病预防和治疗的新治疗靶点至关重要。  

在我们刊载于《ACS Infectious Diseases》的同行评审出版物中，我们针对 SARS-CoV-2 蛋白质组总结了关于蛋白质出现固有无序的可用信息。 事实上，人们已经认识到 SARS-CoV-2 蛋白质组具有较高的结构有序性 — 只有 N 蛋白高度无序。 尽管其他 SARS-CoV-2 蛋白质的无序程度较低，但其现有的 IDPR 对病毒的功能和致病性有显著影响，对于抗病毒药物设计而言，它是一个很有希望的药物靶点。

IDP 分布广泛，并具有许多补充有序蛋白质功能的重要生物学功能。 然而，当功能失常（例如，表达错误、处理不当或调节不当）时，IDP/IDPR 往往会参与不良相互作用以及各种病理状态的发展。 事实上，许多与神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病、淀粉样变性和遗传疾病相关的蛋白质，以及大多数与人类癌症相关的蛋白质，要么是 IDP，要么含有长 IDPR。

虽然结构生物学技术可以用于药物开发，但合理的药物设计实践历来低估了靶蛋白中的固有无序。 显然，了解 SARS-CoV-2 和其他致病蛋白质组中这些区域的结构对 COVID-19 及以后的药物开发大有裨益，可进一步推动药物设计的发展。