La communauté scientifique s’est concentrée sur le développement de traitements contre le cancer, la maladie d’Alzheimer, les maladies cardiaques et d’autres qui ont un impact sur une grande partie de la population. Qu’en est-il des maladies rares qui passent inaperçues ? Il existe de nombreuses affections qui frappent un petit pourcentage de personnes, mais au total, elles touchent environ 4 à 6 % de la population mondiale.

Qu’est-ce qu’une maladie orpheline ?

Les personnes atteintes de maladies rares sont confrontées à de multiples défis. En raison de leur faible taux d’occurrence et de leurs présentations cliniques complexes, le développement de traitements pour ces maladies rares est difficile et d’un coût prohibitif. Ainsi, la recherche sur ces maladies reçoit un financement limité, et elles sont souvent mal diagnostiquées ou non diagnostiquées. Avec seulement une poignée de patients disponibles pour participer aux essais cliniques, le processus de développement de médicaments pour ces maladies progresse également à un rythme plus lent par rapport aux maladies plus courantes.

Cela signifie que de nombreuses personnes atteintes de maladies rares ont peu d’options de traitement disponibles, voire aucune. Ces affections sont souvent appelées « maladies orphelines » ou « maladies orphelines » en raison de l’attention limitée qu’elles reçoivent dans le secteur pharmaceutique traditionnel. Heureusement, la loi sur les médicaments orphelins de la FDA fournit le soutien financier et réglementaire nécessaire aux fabricants de médicaments pour poursuivre plus efficacement de nouveaux traitements contre les maladies rares. C’est un facteur important dans le développement de thérapies pour des maladies qui resteraient autrement négligées.

Tendances de la recherche sur les maladies rares : SLA, MH et MG

Comment le paysage de la recherche évolue-t-il dans le domaine des maladies rares ? Pour répondre à cette question, nous avons analysé la CAS Content CollectionTM, le plus grand dépôt d’informations scientifiques au monde, et nous avons constaté que les progrès du séquençage génétique et du développement de médicaments ont un impact positif sur certaines maladies rares. Nous avons concentré notre analyse sur trois maladies rares : la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie de Huntington (MH) et la myasthénie grave (MG). Les résultats montrent que les chercheurs font des progrès dans des domaines clés pour traiter ces maladies dévastatrices.

De 2003 à 2023, nous avons identifié plus de 530 000 publications de revues et de brevets relatives aux maladies rares dans la collection de contenu de la CAS. Aux fins de la présente analyse, nous nous sommes concentrés sur la SLA, la MH et la MG, qui montrent une croissance constante des publications au cours des cinq dernières années (voir la figure 1).

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Parmi ces maladies, la SLA a connu la plus forte croissance de la recherche depuis 2014, ce qui coïncide avec l’événement « Ice Bucket Challenge » qui est devenu viral sur les médias sociaux pour sensibiliser le public et recueillir des fonds pour la recherche (voir la figure 2). Les avis sont partagés sur l’impact de cette tendance virale, les critiques notant les limites d’un afflux de fonds à court terme sans une source durable de soutien continu à la recherche. Le consensus général, cependant, est que le défi a été bénéfique parce qu’il a donné un coup de pouce bien nécessaire à la recherche sur la SLA et a démontré le potentiel de campagnes de collecte de fonds novatrices.

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Les défis du traitement de la SLA, de la MH et de la MG aujourd’hui

Les trois maladies rares sur lesquelles nous nous sommes concentrés ont des causes et des présentations cliniques différentes. Il n’existe actuellement aucun remède pour ces phénomènes, et chacun d’entre eux présente des caractéristiques uniques qui ont rendu le diagnostic et le traitement difficiles :

• SLA: Aussi connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, la SLA est une maladie neurodégénérative progressive rare qui affecte les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires. La plupart des cas de SLA sont sporadiques, ce qui signifie qu’ils surviennent sans antécédents familiaux clairs, tandis qu’un petit pourcentage est familial (héréditaire).
  
  La SLA est probablement une maladie multifactorielle impliquant des interactions entre la susceptibilité génétique, les facteurs environnementaux et divers mécanismes cellulaires conduisant à la dégénérescence des motoneurones et à une faiblesse musculaire progressive et à une paralysie. Bien que les mutations génétiques spécifiques soient moins fréquentes dans la SLA sporadique que dans les cas familiaux, les études d’association pangénomique (GWAS) ont identifié des variantes génétiques courantes associées à un risque accru de développer la SLA. Ces variantes sont souvent trouvées dans les gènes impliqués dans la fonction neuronale, l’inflammation et d’autres voies biologiques impliquées dans la pathogenèse de la SLA (voir Figure 3).

• MH : La maladie de Huntington est causée par une mutation du gène HTT qui code pour la protéine huntingtine. La MH suit un mode de transmission autosomique dominant, ce qui signifie qu’une personne qui hérite d’une seule copie du gène mutant développera la maladie. La protéine huntingtine mutante perturbe les fonctions cellulaires normales et entraîne un dysfonctionnement neuronal et la mort, en particulier dans les ganglions de la base et le cortex cérébral du cerveau. Cette maladie affecte les capacités motrices et la fonction cognitive et présente des symptômes psychiatriques. Bien que le rôle de la HTT dans la MH soit bien établi, nous avons identifié huit autres gènes qui pourraient jouer un rôle dans le développement et l’étiologie de la MH (voir Figure 4).

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• MG: Contrairement aux deux autres maladies rares que nous avons analysées, la MG est une maladie auto-immune qui affecte les jonctions neuromusculaires. Avec cette maladie, le corps génère des anticorps contre le récepteur de l’acétylcholine (AChR) ou la kinase spécifique du muscle, ce qui fait que le système immunitaire attaque par erreur les récepteurs des cellules musculaires, en particulier là où l’influx nerveux stimule les contractions musculaires.
  
  Certaines variations génétiques ou polymorphismes ont été associés à un risque accru de développer une MG (voir Figure 5). Cependant, le mode de transmission n’est pas simple et la MG est probablement une maladie multifactorielle impliquant la génétique, les déclencheurs environnementaux et la dysrégulation immunitaire.

Les thérapies combinées peuvent-elles offrir des percées thérapeutiques ?

Compte tenu de la nature complexe de ces maladies rares et du petit nombre de patients disponibles pour les essais cliniques, les chercheurs se tournent de plus en plus vers des combinaisons de thérapies précédemment approuvées pour les traiter. Ces approches multidimensionnelles, qui s’appuient également sur les progrès de la médecine génétique et personnalisée, sont prometteuses :

• Thérapies cellulaires pour la SLA, la MH et la MG
  
  Dans notre analyse de la collection de contenu CAS, nous avons constaté que les astrocytes et les cellules microgliales coïncidaient le plus souvent dans la littérature avec la SLA et la MH (voir Figure 6). Alors que la SLA est traditionnellement considérée comme une maladie des motoneurones et que la MH est un trouble neuronal causé par une protéine mutante, de nouvelles preuves suggèrent que les cellules non neuronales, en particulier les astrocytes, la microglie et d’autres types de neuroglies, jouent un rôle crucial dans la pathogenèse de la SLA et de la MH.
  
  La thérapie cellulaire montre également des résultats positifs pour le traitement de la MG, en particulier une thérapie qui agit en appauvrissant les lymphocytes B pour réduire les anticorps responsables de la maladie. Dans l’ensemble, les thérapies cellulaires peuvent protéger les neurones de l’inflammation et favoriser la prolifération de cellules saines, ce qui est précieux pour le traitement de ces maladies rares.

• Principaux médicaments dans les essais cliniques :

• RAPA-501, ALS, cellules hybrides autologues TREG/Th2, recrutement, phase II/III, NCT04220190
• NestaCell, HD, thérapie par cellules souches, active, phase II/III, NCT04219241
• Descartes-08, MG, cellules CAR-T, recrutement, Phase II, NCT04146051

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• Thérapies géniques pour la SLA et la MH
  
  Notre analyse a également révélé que la SLA et la MH coexistent fréquemment avec la thérapie génique (voir Figure 7). En conséquence, le ciblage des gènes étiologiques pour supprimer leurs effets toxiques a fait l’objet de nombreuses recherches, les principales stratégies comprenant : l’élimination ou l’inhibition de l’ARN normalement transcrit à l’aide de miARN ou d’oligonucléotides antisens (ASO) ; dégradation de l’ARNm anormal à l’aide de l’ARNi ; diminution ou inhibition des protéines mutantes à l’aide d’anticorps contre les protéines mal repliées ; et/ou l’édition du génome de l’ADN avec des méthodes telles que CRISPR ou CRISPR/Cas.
  
  Des thérapies géniques pour la MH sont à l’étude, utilisant du matériel génétique pour accélérer l’expression des gènes dont les fonctions sont déclinées ou endommagées au cours de la maladie. En tant que maladie monogénique, la MH est une bonne cible pour les approches de thérapie génique, y compris l’utilisation d’endonucléases programmables. Un protocole d’inactivation du gène HTT à l’aide d’une protéine Cas9 modifiée (nickase, Cas9n) a récemment été testé avec des résultats prometteurs.

• Principaux médicaments dans les essais cliniques :

• AMT-162, SLA, agent de thérapie génique, vecteur AAVrh10 recombinant exprimant un miARN ciblant le gène SOD1, non encore recruté, phase I/II, NCT06100276
• AB-1001, HD, CYP46A1 agents de thérapie génique, actifs de phase I/II, NCT05541627

• Réaffectation des médicaments pour accélérer les options
  
  de traitementLe repositionnement des médicaments, également connu sous le nom de repositionnement des médicaments, est d’une importance cruciale pour lutter contre les maladies rares. Les profils d’innocuité des médicaments existants sont déjà bien compris, ce qui signifie qu’il faut moins de temps et d’argent pour les utiliser en clinique pour une maladie différente de leur cible initiale. L’exploitation des données existantes est également un moyen pratique d’accélérer la découverte de nouveaux traitements. Pour les patients atteints de maladies rares, un accès plus rapide à des traitements efficaces peut constituer une amélioration majeure de leur qualité de vie.
  
  Comme le montre la figure 7, les médicaments anti-Alzheimer et anti-Parkinson coexistent avec la SLA et la MH. Ces maladies neurodégénératives partagent des caractéristiques pathologiques telles que l’agrégation de protéines et la neuroinflammation, ce qui fait de ce croisement un domaine de recherche prometteur.
  
  En ce qui concerne la myélomyélite, des médicaments antirhumatismaux pour des affections telles que la polyarthrite rhumatoïde sont à l’étude. L’utilisation de ces médicaments met en évidence les points communs entre la dérégulation du système immunitaire entre les différentes maladies auto-immunes, ce qui suggère que les thérapies immunomodulatrices pourraient avoir des applications plus larges que prévu initialement.

• Médicaments clés à surveiller :quelques textes
  • Le ropinirole, utilisé pour traiter la maladie de Parkinson et a récemment montré son potentiel pour ralentir la progression de la SLA
  • Le rituximab, développé à l'origine pour le lymphome non hodgkinien, utilisé pour traiter la MG

• Les petites molécules sont les médicaments les plus explorés dans le développement de la SLA et de la MG
  
  À l’heure actuelle, les médicaments à petites molécules représentent 50 % des médicaments candidats précliniques pour la SLA et la MG et 10 % pour la MH (voir Figure 8). En raison de leur faible poids moléculaire (généralement inférieur à 900 daltons), les petites molécules peuvent pénétrer les membranes cellulaires et cibler les voies et les processus intracellulaires, qui sont souvent impliqués dans des maladies comme la SLA et la MG. Ils peuvent également traverser la barrière hémato-encéphalique pour traiter des maladies neurodégénératives comme la SLA.
  
  En raison de leur polyvalence, de leur rentabilité et de leur potentiel pour les thérapies combinées, les médicaments à petites molécules constituent un choix attrayant et pratique pour traiter les pathologies complexes de ces maladies rares, et nous voyons de nombreux candidats dans les essais cliniques aujourd’hui :

• Médicaments en essais cliniques :un peu de texte
  • FB1006 a été entièrement découvert et développé à l’aide de l’IA, développée pour traiter la SLA, NCT05923905.
  • L’ibudilast a été développé dans le cadre de l’essai HEALEY ALS Platform (NCT04297683) et a reçu les désignations de médicament orphelin et accéléré de la FDA en 2016.
  • SAGE-718 recrute actuellement pour des essais cliniques de phase II/Phase III pour le traitement de la MH, NCT05655520.
  • ALXN2050 fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase II pour le traitement de la MG NCT05218096.

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L’avenir de la recherche sur les maladies rares

La SLA, la MH et la MG représentent chacune une manifestation unique de facteurs génétiques, environnementaux ou infectieux, souvent avec des présentations cliniques et des défis de traitement distincts. Malgré ces obstacles persistants, il y a des raisons d’être optimiste en raison des progrès de la génomique, de la biologie moléculaire et de la médecine de précision. Qu’il s’agisse de thérapies géniques de pointe, de réaffectation de médicaments innovants ou de nouveaux médicaments à petites molécules dans le cadre d’essais cliniques, les chercheurs explorent diverses modalités pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits des personnes atteintes de maladies rares.

Pour en savoir plus sur le paysage de la recherche sur les maladies rares, consultez ce récent rapport de CAS Insights.

Les données clés de cet article ainsi que les figures 1 à 8 sont extraites de Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Maladies rares : Aperçu de l’analyse du paysage de la recherche actuelle, mettant en lumière la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington et la myasthénie grave. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.

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