世界中でCOVID-19の症例が増加する中、オミクロン株の亜系統BA.5が現在、優勢な株として米国全土に広がっています。COVID-19のBA.5変異株は変異を続けており、感染拡大と免疫回避を加速させています。最近のプレプリント論文によると、再感染による重大な健康リスクが示唆されており、新たな変異株に対しては治療用モノクローナル抗体（mAbs）の効果が低下する可能性があります。本ブログでは、感染力を高め、防御抗体を回避し、再感染を増加させる主要な変異について解説します。
感染率を高める変異
図1に示すように、これら3つの新しい株は、受容体結合ドメイン（RBD）の一部を変化させる主要な変異を共有しています。これはスパイクタンパク質が細胞に結合して感染を可能にする部位であり、防御抗体の主要な標的でもあります。
BA.4およびBA.5に見られるF486V変異は、スパイクタンパク質のウイルス受容体への結合能力を低下させます。しかし、R493Qの復帰変異が受容体結合能を回復させ、ウイルスの適応度を維持しています。
治療抵抗性を高める変異
ウイルスの急速な拡散を可能にする変異がある一方で、既存の治療薬の効果を低下させる変異も存在します。L452の変異は、ウイルスが細胞により密着して結合するのを助け、ウイルスを阻止しようとする抗体から逃れる可能性があります。研究者らは、このL452変異は、今年初めに発生したオミクロン株の爆発的な感染拡大に対するCOVID-19ウイルスの適応反応であると考えています。BA.4およびBA.5には、N末端ドメイン（NTD）の変異（Del69-70）も含まれており、これは歴史的に結合親和性を変化させ、抗体結合部位を無効化してきました。F486VおよびR493Q変異も抗体結合からの免疫回避に寄与し、モノクローナル抗体の有効性を低下させ、最終的に治療抵抗性を高めている可能性があります。
ベブテロビマブ（CAS登録番号：2578319-11-4）は、BA.2.12.1、BA.4、またはBA.5感染症の治療薬として臨床的に承認されており、これらの新しい亜系統に対しても有効性を保持している唯一のモノクローナル抗体です。ベブテロビマブは、ヒト免疫グロブリンG-1（バリアント）モノクローナル抗体です。
CAS SciFindernでの物質検索によると、この治療薬には4つのタンパク質配列が含まれており、449個のアミノ酸からなる2つの同一の重鎖ポリペプチドと、215個のアミノ酸からなる2つの同一の軽鎖ポリペプチドで構成されています。配列および修飾については、図2および図3に示すようにCAS SciFindernで確認できます。
A recent article in the New England Journal of Medicine shows how the BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 subvariants escape neutralizing antibodies induced by both vaccination and infection. They showed neutralizing antibody titers against the BA.4 or BA.5 subvariant and against the BA.2.12.1(lesser extent) subvariant were lower than titers against earlier BA.1 and BA.2 subvariants. These findings provide context for the current surges caused by the BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 subvariants in populations with high frequencies of vaccination and previous infection.
スパイクタンパク質の変異を超えて
BA.4とBA.5はスパイクタンパク質の変異という点では同一ですが、スパイクタンパク質以外の部位においても共通または異なる変異を持っています。これらの変異は、ウイルスの複製、感染率、および治療抵抗性に影響を与えます。BA.4とBA.5はどちらも、Orf6 D61とNSP4 L438という2つの変異を元のウイルスと同じ状態に戻しています。研究者らは、これらの変異が複製に影響を与えていると考えています。Orf6 D61に存在するタンパク質Orf6は、タンパク質、酵素、および様々なシグナルをダウンレギュレートすることでウイルスの複製を促進します。NSP4 L438に存在するタンパク質NSP4は、二重膜小胞の形成に関与しており、これもウイルスの複製を促進している可能性があります。
BA.4には、Orf7BのL11Fとヌクレオカプシド（N）タンパク質のP151Sという2つの変異があり、これらがNタンパク質を検出する抗原検査に与える影響はまだ解明されていません。Orf7BとNタンパク質の変異はどちらも免疫回避に関与している可能性があります。Nタンパク質の変異はウイルスの安定性に影響を与え、適応度を高めている可能性もあります。BA.5には、膜（M）タンパク質にD3N変異が含まれていますが、これは比較的珍しい変異です。Mタンパク質は免疫抑制の役割を果たすとともにウイルスを包み込んでおり、細胞への侵入や感染力を高めている可能性があります。
入院予防に有効性が証明されているワクチン
ミネソタ州保健局のデータが示すように、現在のCOVID-19ワクチンは発症予防効果が限定的です。BA.5変異株が蔓延していた6月と7月には、ワクチン接種完了者も未接種者とほぼ同等の確率で感染していました（図4）。しかし、入院率を比較するとその差は劇的であり、未接種者の入院数は大幅に高くなっています（図5）。
現在のワクチンは、重症化、入院、死亡に対する優れた予防効果を提供しています。これらのワクチンによって生成された免疫は患者の免疫系がウイルスと戦うのを助けるため、重症化や入院に至る可能性が低くなります。
『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』に掲載された論文では、現在のCOVIDワクチンがBA.1およびBA.2変異株に対しても有効であることが論じられています。この交差免疫はパンデミック当初から認識されてきました。研究結果によると、インフルエンザ、麻疹、肺炎、ポリオのワクチンは、いずれもSARS-CoV-2感染に対して一定の防御効果をもたらす可能性があります。メイヨー・クリニックによると、過去1年間に肺炎ワクチンを接種した人はCOVID-19のリスクが28%低下し、ポリオワクチンを接種した人ではCOVID-19感染リスクが43%低下したことが確認されています。
今後の展望：私たちはどこへ向かうのか
COVID-19のパンデミックは、ウイルスが世界中で変異・進化を続けているため、収束の兆しを見せていません。前述の通り、現在のワクチンは重症化、入院、死亡に対して依然として高い有効性を示しています。しかし、コロナ疲れにより、推奨されている追加接種（ブースター接種）を受けていない人が多くいます。接種対象者でまだ追加接種を受けていない場合は、可能な限り早急に接種を受けるべきです。また、密閉された混雑した環境では高性能なマスクを着用するという取り組みを再徹底することも、発症の抑制に役立ちます。
ファイザー社とモデルナ社は、2022年秋に米国で利用可能となる予定の、新しいBA.1変異株に基づいたワクチンを開発しました。しかし、BA.1への既感染が新しい変異株に対して提供する防御効果は限定的であり、この種の第2世代ワクチンがどの程度有用かについては疑問が残ります。将来的には、より広範な抗原を標的とする抗ウイルス療法と組み合わせた新しいワクチン技術が、ウイルスの蔓延を阻止するために必要となるでしょう。
