随着 COVID-19 病例在全球范围内再一次增多，奥密克戎亚变体 BA.5 目前是席卷美国的主要菌株。 COVID BA.5 变体会继续变异，加速其传播并躲避免疫。最近的一项预发表研究表明，再次感染会导致重大健康风险，且治疗性单克隆抗体 (mAbs) 对新变异的影响可能较小。这篇博客探讨了增加传播、躲避保护性抗体和增加再次感染的关键突变。

突变增加感染率

这种刺突蛋白是进入人体的关键蛋白，被许多 COVID 疫苗靶向并中和。然而，来自奥密克戎变体（BA2.12.1、BA.4 和 BA.5）的突刺蛋白最近发生的突变表明发生了关键性变化，从而增强了传播。  

如图 1 所示，这三种新菌株具有改变部分受体结合域 (RBD) 的关键突变。 这是与细胞结合的棘突蛋白的一部分，使感染成为可能，也是保护性抗体的关键靶点。 

在 BA.4 和 BA.5 中发现的 F486V 突变削弱了刺突与病毒受体结合的能力。 然而，R493Q 逆转突变恢复了受体的结合，因此恢复了适应度。

突变增加了对治疗的抵抗

虽然一些突变使病毒传播更快，但其他突变使病毒受当前疗法的影响更小。L452 的突变可能有助于病毒与细胞更紧密地结合，从而避开试图阻断病毒的抗病抗体。 研究人员认为，这种 L452 突变是 COVID-19 病毒对今年早些时候奥密克戎病毒感染激增的反应。BA.4 和 BA.5 也包含 N 端结构域 (NTD) 的突变 (Del69-70)，这在历史上也改变了结合亲和力，敲除了抗体结合位点。 F486V 和 R493Q 突变也可能导致免疫躲避抗体结合，从而降低单克隆抗体的疗效，最终增加治疗耐药性。  

Bebtelovimab（CAS 注册号：2578319-11-4）是唯一经临床授权用于治疗 BA.2.12.1、BA.4 或 BA.5 感染的单克隆抗体，仍能抵抗这些新的亚变体。Bebtelovimab 是一种人免疫球蛋白 G-1（变体）单克隆抗体。

CAS SciFinderⁿ 物质检索显示，该治疗包含四个蛋白质序列，两个由 449 个氨基酸组成的相同重链多肽和两个由 215 个氨基酸组成的相同轻链多肽。 序列和修改可以在 CAS SciFinderⁿ 中查看，如图 2 和图 3 所示。

《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine) 中最近的一篇文章展示了 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚变体如何躲避由接种疫苗和感染引起的中和抗体。 他们对 BA.4 或 BA.5 亚变体和 BA.2.12.1（较小程度）亚变体的中和抗体滴度低于对 BA.1 和 BA.2 亚变体的中和抗体滴度。这些发现为 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚变体在高频接种疫苗和既往感染人群中造成的当前激增提供了背景。

超越刺突蛋白突变

虽然 BA.4 和 BA.5 在突刺突变上是相同的，但它们在棘突蛋白之外的突变上确实有相同和不同之处。 这些突变影响了病毒的复制、感染率和抗治疗性。 BA.4 和 BA.5 均将两个突变还原为原始病毒 Orf6 D61 和 NSP4 L438。研究人员认为，这些突变会影响复制。 Orf6 D61 驻留蛋白 Orf6 通过下调蛋白质、酶和各种信号来增强病毒复制。 NSP4 L438 驻留蛋白 NSP4 参与形成双膜囊泡，也可能会增强病毒复制。 

BA.4 有两个突变，Orf7B 中的 L11F 和核衣壳 (N) 蛋白中的 P151S，其对检测 N 蛋白抗原试验的影响尚未确定。 Orf7B 和 N 蛋白突变都可能会导致免疫躲避。 N 蛋白突变也可能会影响病毒的稳定性，增加适应度。 BA.5 包含膜 (M) 蛋白中的 D3N 突变，这是一种相对罕见的突变。 M 蛋白在抑制免疫方面发挥作用，并包围病毒，增加细胞侵袭的可能性和传播性。  

已证实疫苗对住院治疗有效

根据明尼苏达州卫生部门的数据来看，目前的 COVID-19 疫苗对预防有症状感染收效甚微。数据表明，在 BA.5 变体迅速传播的六月和七月，接种全程疫苗的个体与未接种疫苗的个体一样容易感染（图 4）。 但当您查看住院率时，您会看到这一差异十分显著——未接种疫苗人群的住院人数要多得多（图 5）。  

目前的疫苗的确对重症、住院和死亡效果显著。 由此类疫苗产生的免疫力可帮助患者的免疫系统对抗病毒，因此病情进展为重症以及需要收治入院的几率也很降低。

一篇发表于 《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine) 的文章讨论了目前的 COVID 疫苗如何可以同样有效地抵抗 BA.1 和 BA.2 变体。 在疫情爆发之始，人们就已经认识到了交叉免疫。 证据表明流感、麻疹、肺炎和脊髓灰质炎疫苗均可在不同程度上预防 SARS-CoV-2 感染。 美国妙佑医疗国际 (Mayo Clinic) 的数据显示，在于过去一年接种肺炎疫苗的人群中，患 COVID-19 的风险降低了 28%，而在接种脊髓灰质炎疫苗的人群中，患 COVID-19 的风险降低了 43%。

下一步：我们将何去何从？

鉴于病毒在全球范围内继续变异和进化，COVID-19 大流行并没有放缓。 如上所示，目前的疫苗对预防严重疾病、住院和死亡效果显著。 然而，COVID 引起的疲劳症状使许多人无法接种推荐的疫苗加强针。 如果个人符合条件但尚未接种加强针，应尽快接种。 在密闭、拥挤的环境中重新努力佩戴高质量口罩也将有助于抑制症状性感染。   

辉瑞和 Moderna 都已开发出基于新的 BA.1 变体的疫苗，并将于 2022 年秋季在美国上市。之前的 BA.1 感染对新变种的抵抗有限，随即产生了这样一个问题，即这种第二代疫苗作用如何。 在未来，将需要更新的疫苗技术与针对更广泛抗原的抗病毒疗法相结合，以阻止病毒的传播。