COVID-19 감염 사례가 전세계적으로 증가하는 가운데 현재 오미크론 하위 변이 BA.5가 우세 변종으로 미국 전역을 휩쓸고 있습니다. COVID BA.5 변이는 지속적으로 변하면서 확산 속도가 빨라지고 있으며 백신도 효능을 보이지 못하고 있습니다. 최근 출판 전 연구에 따르면 재감염에 따른 건강상 위험이 크게 증가하고 있으며 치료를 위한 단일 클론 항체(mAb)가 새로운 변이에 큰 효과를 보이지 못할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 블로그에서는 전염 확산과 함께 방어 항체를 회피하고 재감염을 높이는 주요 돌연변이에 대해 알아봅니다.
돌연변이에 따른 감염율 증가
스파이크 단백질은 인체에 침입하기 위한 열쇠로 많은 COVID 백신의 표적과 중화의 대상입니다.그러나 오미크론 변이에 따른 최근 스파이크 단백질 돌연변이(BA2.12.1, BA.4, BA.5)는 전염력을 높이는 중대한 변화를 암시합니다.
그림 1에서 알 수 있듯이 이 3가지 새로운 변종은 수용체 결합 영역(RBD)의 일부를 바꾸는 주요 돌연변이가 같습니다. 바로 스파이크 단백질에서 세포에 결합되는 부분으로 감염을 촉진하며 방어 항체의 주요 표적이기도 합니다.
BA.4와 BA.5에서 발견되는 F486V 돌연변이는 스파이크 단백질의 바이러스 수용체 결합 기능을 손상시킵니다. 그러나 R493Q 환원 돌연변이는 수용체 결합과 그에 따른 적합성을 복원시킵니다.
돌연변이에 따른 치료 저항 증가
일부 돌연변이는 바이러스를 빠르게 확산시키며 현재 치료법의 바이러스 면역 효능을 떨어뜨리는 돌연변이도 있습니다.L452 돌연변이는 바이러스의 세포 결합을 도와 질병과 싸우기 위해 바이러스 차단을 시도하는 항체가 바이러스를 찾을 수 없게 만듭니다. 연구원들은 이 L452 돌연변이를 올해 초 오미크론 감염 폭증에 대한 COVID-19 바이러스 반응으로 믿고 있습니다. BA.4와 BA.5에는 N-단말 영역(NTD) 돌연변이(Del69-70)도 포함됩니다. 이 돌연변이는 결합 친화성에도 변화를 주어 항체 결합 부위를 공격합니다. F486V 및 R493Q 돌연변이는 또한 항체 결합의 면역 회피에 도움을 주어 mAb 효능을 감소시키고 결과적으로 치료 저항이 증가합니다.
벱텔로비맙(CAS 레지스트리 번호: 2578319-11-4)은 BA.2.12.1, BA.4 또는 BA.5 감염 치료제로 임상 승인을 받은 유일한 mAb로, 신규 하위 변이에 대한 효능을 입증했습니다.벱텔로비맙은 인간 면역글로불린 G-1(변종) 단일 클론 항체입니다.
CAS SciFindern 물질 검색 결과, 이 치료제는 4개의 단백질 염기서열을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 바로 449개 아미노산으로 구성되는 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드와 215개 아미노산으로 구성되는 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드입니다. 이 염기서열과 변형은 CAS SciFindern에서 볼 수 있습니다(그림 2, 그림 3 참조).
New England Journal of Medicine은 최근 BA.2.12.1, BA.4, BA.5 하위 변이가 백신 접종과 감염에 따른 중화 항체를 모두 어떻게 회피하는지에 대한 기사를 실었습니다. 구체적으로는 BA.4 또는 BA.5 하위 변이와 BA.2.12.1(적은 비율) 하위 변이에 대한 중화 항체 역가가 이전 BA.1 및 BA.2 하위 변이보다 낮다는 사실을 밝혀냈습니다. 이 결과를 통해 백신 접종과 이전 감염 빈도가 높은 모집단에서 BA.2.12.1, BA.4 및 BA.5 하위 변이로 인한 최근 감염 급증 사태의 맥락을 이해할 수 있습니다.
스파이크 단백질 돌연변이 그 이상
BA.4와 BA.5는 스파이크 돌연변이 측면에서는 서로 동일하지만 스파이크 단백질 이외의 돌연변이는 같으면서도 다른 점이 있습니다. 이러한 돌연변이는 바이러스 복제, 감염율, 치료 저항에 영향을 미칩니다. BA.4와 BA.5 모두 두 돌연변이를 원래 바이러스인 Orf6 D61, NSP4 L438로 되돌립니다. 연구원들은 이 돌연변이가 복제에 영향을 미친다고 믿고 있습니다. Orf6 D61 고유 단백질 Orf6는 단백질, 효소 및 다양한 신호를 하향 조정하여 바이러스 복제를 강화합니다. NSP4 L438 고유 단백질 NSP4는 이중막 소포 형성에 관여하여 역시 바이러스 복제를 잠재적으로 강화합니다.
BA.4는 Orf7B의 L11F, 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 P151S 등 2개의 돌연변이가 있으며 N 단백질을 검출하는 항원 테스트에 미치는 영향은 아직 알려져 있지 않습니다. Orf7B와 N 단백질 돌연변이 모두 면역감시 회피에 기여할 수 있습니다. N 단백질 돌연변이는 바이러스 안정성에도 영향을 미쳐 바이러스 적합성을 높일 수 있습니다. BA.5는 막(M) 단백질에 상대적으로 드문 D3N 돌연변이가 있습니다. M 단백질은 면역을 억제하며 바이러스를 둘러싸 세포 침입과 감염 가능성을 높여줍니다.
입원율을 낮추는 효과가 입증된 백신
현재 COVID-19 백신은 증상 감염에 대한 예방 효과가 매우 낮습니다. 미네소타 공중보건부의 데이터에 따르면 BA.5 변이가 걷잡을 수 없이 확산되던 2021년 6월과 7월, 백신 접종을 완료한 개인과 미접종자의 감염률이 거의 같았습니다(그림 4). 그러나 입원율을 보면 미접종군에서 입원 환자 수가 매우 많아 상당히 큰 차이를 보였습니다(그림 5).
현재 백신은 심각한 증상, 입원 및 사망을 예방하는 효과가 우수합니다. 이러한 백신의 면역력은 환자의 면역 체계가 바이러스를 퇴치하는 데 도움을 주기 때문에 심각한 증상과 입원 가능성이 낮습니다.
New England Journal of Medicine에서는 BA.1, BA.2 변이에 대한 현재 COVID 백신의 효과를 논의하는 기사를 실었습니다. 이 교차 면역은 팬데믹이 시작된 시점부터 잘 알려져 있습니다. 인플루엔자, 홍역, 페렴, 소아마비 백신 모두 SARS-CoV-2 감염에 대해 일정 수준의 예방 효과를 제공할수 있다는 증거가 있습니다. 메이오 클리닉에 따르면 작년 폐렴 백신을 접종한 사람의 경우 COVID-19 감염 위험이 28% 감소했으며 소아마비 백신 접종자는 COVID-19 감염 위험이 43% 감소했습니다.
미래의 백신
COVID-19 팬데믹은 전세계적으로 바이러스의 돌연변이와 진화에 따라 그 확산 속도가 둔화되고 있습니다. 앞서 말한 것처럼 현재 백신은 중증, 입원, 사망에 모두 높은 효과를 보이고 있습니다. 그러나 일명 코로나 블루로 인해 많은 사람들이 부스터샷 권고를 거부하고 있습니다. 아직까지 대상자가 부스터샷을 접종하지 않았다면 최대한 빨리 백신을 접종해야 합니다. 사람이 많고 좁은 공간에서는 고품질 마스크를 계속 착용함으로써 증상이 있는 감염을 줄일 수 있습니다.
Pfizer와 Moderna 모두 새로운 BA.1 변이를 토대로 백신을 개발했으며 이 백신은 2022년 가을 미국에 공급됩니다. 그러나 이전 BA.1 감염에 따른 새로운 변이에 대한 제한적인 예방 효과는 이러한 2세대 백신의 유용성에 의문을 제기합니다. 앞으로는 바이러스 확산 방지를 위해 보다 다양한 항원을 표적으로 하는 항바이러스 치료법이 결합된 최신 백신 기술이 필요하게 될 것입니다.
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